今天分享的是22年的一片文章“An in silico method to assess antibody fragment polyreactivity”。关于纳米抗体的介绍就不多少了懂的都懂，优点很明显，缺点也很突出。很多时候筛到一条个方面都很优秀的纳米抗体，但是纳米抗体的非特异性结合较强同时在动物体内的PK很差。改过抗体序列的朋友都懂面对一堆只能定性的实验数据靠着各种理论把所有的可能性都遍历一遍到头来非特异性没改好反而找到了结合抗原最关键的氨基酸是一件多么苦涩的事情。曾经从噬菌体文库筛选的候选分子是多反应性的重灾区，主要因为这些合成抗体文库里面的抗体没有经历过体内对脱靶反应的筛选。随着全人噬菌体文库或者合成文库的热度退去，现在纳米抗体成了多反应性的主角。

基于对疾病的了解以及治疗手段不断更新的驱动下，CAR-T以及TCE从血液瘤的疗法又进一步向自免领域扩张，从目前披露的临床结果看使用CAR-T可以给自免患者带来长期深度缓解。CAR-T的成功也侧面证明了TCE也能有效治疗自免，与CAR-T相比TCE具备适合大规模生产、价格便宜、用药方便、安全性更好、疗效与CAR-T可比等优势，去年国内有许多biotech公司乘着这股东风将TCE的管线出售或者Newco。

Acasunlimab是Genmab基于DuoBody®平台开发的一款1:1结构的PD-L1 x 4-1BB双特异性抗体。去年的ASCO会议上他们报道了Acasunlimab单独或与pembrolizumab联合治疗既往接受标准治疗失败的mNSCLC患者，这些患者均为PD-L1阳性且接受过一种以上PD-L1抗体治疗。结果显示与pembrolizumab联用（Q6W）中位OS为17.5个月，12个月的生存率为69%，同时与单用相比毒性可控，肝毒性作为关键的AE可以通过类固醇或者推迟给药控制[1]。

今天分享的是一个CD28 x Nectin-4，这个抗体来自Rondo Therapeutics，这公司的管线聚焦于激活T细胞的第一和第二信号以提高T细胞的抗肿瘤功能，今天介绍的RNDO-564是他们的第一个管线。他们的团队成员大部分来自Teneobio，具有丰富的双特异性抗体特别是TCE开发经验。根据他们官网的介绍，RNDO-564是一个全人源CD28 x Nectin-4双特异性抗体，临床前实验显示这个抗体不但单药就具备较强的抗肿瘤活性而且与免疫检查点或者TCE联用具备协同效果，他们通过对Nectin-4和CD28亲和力的微调使其在靶毒性降到最弱，在正常组织中不会激活CD28信号。

以抗PD-(L)1为基础的免疫疗法已经是许多肿瘤治疗的基石药物，但是如何提高PD-(L)1抗体的响应成了亟需解决的重要问题，无论是免疫检查点已经上车的还是没能赶上第一个风口的都必须参与到这波决定下半辈子是吃肉还是喝西北风的竞争。