最近读到傅阳心教授的一篇文献[1]，本研究构建了TIM3 x IFNα抗体融合蛋白组成的双特异性DC-T细胞衔接器BiDT，该分子可在临床前小鼠肿瘤模型中靶向耗竭TILs上的TIM3并通过IFNAR受体激活DC，以重新激活T细胞。根据它的机制有点类似之前的几篇文献中的PD-L1 x IFNα抗体融合蛋白[2]和PD-L1 x CD3双特异性抗体[3]，虽然在细节上略有不同，但是均是通过DC细胞激活CD8⁺ T细胞。现在做细胞因子递送的很多，目前来说对于IL2的递送基本比较明确了需要顺式的结合T细胞上的PD-1和IL2R，不过对于IFNα来说发挥的机制更多能影响的细胞群体也更广，因此还处于百家争鸣的阶段无论前面提到的PD-L1还是PD-1或者一些靶向TAA的都有人做，对于IFNα的减毒的方法这里使用的是受体遮蔽，更多的公司通过突变来减毒如REMD-456和IAR106。闲话先不了具体的感兴趣的朋友可以自己去了解一下，我们还是回到这篇文章。
Zymeworks最近做了一个报告，核心围绕新一代三特异性 T 细胞衔接器（TriTCE Co-stim）平台展开，聚焦其在肿瘤免疫治疗中的研发、设计优势、核心候选药物 ZW209 的临床前数据，以及平台的广谱应用潜力，同时披露了公司多元化的生物药管线布局，以下是核心内容总结。
Acasunlimab是Genmab基于DuoBody®平台开发的一款1:1结构的PD-L1 x 4-1BB双特异性抗体。去年的ASCO会议上他们报道了Acasunlimab单独或与pembrolizumab联合治疗既往接受标准治疗失败的mNSCLC患者，这些患者均为PD-L1阳性且接受过一种以上PD-L1抗体治疗。结果显示与pembrolizumab联用（Q6W）中位OS为17.5个月，12个月的生存率为69%，同时与单用相比毒性可控，肝毒性作为关键的AE可以通过类固醇或者推迟给药控制[1]。
今天分享的是一个CD28 x Nectin-4，这个抗体来自Rondo Therapeutics，这公司的管线聚焦于激活T细胞的第一和第二信号以提高T细胞的抗肿瘤功能，今天介绍的RNDO-564是他们的第一个管线。他们的团队成员大部分来自Teneobio，具有丰富的双特异性抗体特别是TCE开发经验。根据他们官网的介绍，RNDO-564是一个全人源CD28 x Nectin-4双特异性抗体，临床前实验显示这个抗体不但单药就具备较强的抗肿瘤活性而且与免疫检查点或者TCE联用具备协同效果，他们通过对Nectin-4和CD28亲和力的微调使其在靶毒性降到最弱，在正常组织中不会激活CD28信号。
最近在回顾ESMO的海报，看到了SAR443216的临床结果，SAR443216是一款HER2/CD3/CD28的三抗，去年赛诺菲披露根据初步的结果决定终止HER2/CD3/CD28的开发，同时另一款CD38/CD3/CD28也同样被踢出管线。当时就估计可能是毒性较大有效性不足的原因，直到在今年的ESMO把一些临床数据披露了出来才证实了当时的猜想。
