TriTCE Co-stim 平台

Zymeworks最近做了一个报告，核心围绕新一代三特异性 T 细胞衔接器（TriTCE Co-stim）平台展开，聚焦其在肿瘤免疫治疗中的研发、设计优势、核心候选药物 ZW209 的临床前数据，以及平台的广谱应用潜力，同时披露了公司多元化的生物药管线布局，以下是核心内容总结。

Zymeworks 管线覆盖实体瘤 ADC、多特异性抗体（MSAT）、自身免疫性疾病三大方向，核心技术均基于自研Azymetric 多特异性抗体平台。

1. 实体瘤 ADC：四款 Topo1i ADC 药物（ZW191/ZW251/ZW220/ZW327），靶向 FRα、GPC3 等靶点，用于妇科、消化、胸部肿瘤等，部分已进入临床阶段；
2. 多特异性抗体：双特异性抗体 Zanidatamab（靶向 HER2）已与多家药企合作，两款 TriTCE Co-stim 三特异性药物 ZW209（DLL3×CD3×CD28，胸部肿瘤）、ZW239（CLDN18.2×CD3×CD28，消化系统肿瘤）预计 2026 年完成 IND；
3. 自身免疫疾病：两款双细胞因子阻断剂 ZW1528/ZW1572（靶向 IL4Rα×IL-33/IL-31），预计 2026 年递交IND。

Azymetric 是 TriTCE Co-stim 平台的研发基础，解决了传统多特异性抗体制备的链错配、稳定性差、可开发性低等行业痛点，核心具备四大特性：

1. 工程化改造：可以形成稳定的 Fc 异二聚体，搭配 Fab 的恒定区的突变支持多种轻链组合，避免链错配；
2. 格式灵活性：兼容人 / 鼠抗体框架、糖基化工程等技术，适用各种linker-payload偶联，适配通路阻断、T 细胞衔接、ADC 等多种应用场景；
3. 高通量筛选：可对靶点、表位、结合几何结构等进行全面筛选，助力筛选出最优生物学活性的候选物；
4. 高可开发性：拥有类似天然抗体的产量与稳定性，已被多家头部药企应用于临床阶段项目，产业化价值得到验证。

Azymetric 助力高效抗体异二聚体组装，支持多形式高通量制备与筛选，全面探索构象，筛选出具备全新生物功能的分子构象。

实体瘤 TCE 疗法虽已展现临床活性，但仍存在核心痛点：肿瘤免疫微环境复杂，冷肿瘤、免疫排斥型肿瘤对 TCE 响应差。Tarlatamab 其虽较化疗提升了疗效（ORR 35% vs 20%，OS 13.6m vs 8.3m），但仍有提升空间，也说明开发新一代 TCE 疗法的临床必要性。

另外的一个CD3双抗 Kimmtrak 当年也是轰动一时的药物，当时从临床效果上看PFS基本上也没啥改善不过OS的区分非常明显，后面的一些研究也显示TCE的治疗不仅仅是直接的肿瘤杀伤同时还能通过激动免疫系统诱导巨噬细胞重编程，如果增加 IL-2 预处理可增强该效应。不过IL-2 与 Tebentafusp 联合治疗的临床疗效需进一步证实。

关于下一代的TCE，目前基本都聚焦在共刺激信号通路，主要包括CD28、4-1BB、CD2以及CD40等，他们也分析了之前的一些管线的不足之处，最后给出他们的方案：

1. 平衡 CD3/CD28 亲和力：避免高亲和力导致的 T 细胞过度激活，可在 T 细胞浸润不足的冷肿瘤中有效激活 T 细胞响应；
2. 条件性 CD28 结合：CD28 仅在与 CD3 共结合时才会激活，实现顺式结合，避免反式结合引发的 T 细胞间交联；
3. 顺式 T 细胞结合：杜绝 T 细胞 - T 细胞桥接，避免 T 细胞自相残杀，降低毒性；
4. 严格靶标依赖性：无肿瘤靶标时无 T 细胞结合与激活，从根源减少脱靶毒性； 这几点其实也是开发CD28的必要条件，因为CD28的表达其实非常广泛，一不小心抗体结合到CD3上就能顺式结合上CD28然后激活T细胞，再加上实体瘤的靶点干净的也不多总感觉这条路其实还挺难。

上面主要介绍了他们平台的一些特点以及优势，下面咱们看看他们的数据吧。ZW209是一个DLL3xCD3xCD28的三抗，也是他们的 TriTCE Co-stim 平台的首款核心候选药，在提内外表现出优异的抗肿瘤效果以及良好的安全性和可开发性。

DLL3这个靶点不多说了，现在无论是TCE还是ADC竞争是非常的激烈。

从结合看来CD28的细胞结合确实很低，同时也不会发生反式结合引起的T 细胞 - T 细胞桥接而导致的T细胞自杀伤。

专利里面也显示CD28的亲和力比CD3的亲和力低了一到两个数量级，终选的分子可能是v41086。

体外杀伤上ZW209也体现出优于对照的抗肿瘤活性，这里看上去AMG757基本没啥效果，所以在这种低ET比的体系下只有CD28着中共刺激信号才能激活、扩增T细胞，这是为了解决临床中肿瘤微环境内 T 细胞浸润不足的痛点，同时通过 CD28 缺失突变体的对照实验，印证了 CD28 共刺激在提升药物活性中的关键作用。

通过 T 细胞重复杀伤实验，揭示了 ZW209 持续的 TDCC 与记忆性 T 细胞分化，证明了该药物不仅能实现初始肿瘤杀伤，还能诱导效应记忆与中央记忆 T 细胞形成，为长期抗肿瘤免疫、防止肿瘤复发提供了生物学基础，同时对比双特异性 TCE 在多次刺激后的活性丧失，凸显了 CD28 共刺激对维持 T 细胞功能的重要性，体现了药物的长效治疗潜力。不过这边没有统计重复杀伤后T细胞表面的CD28的表达情况，一般T细胞经过长期的刺激后CD28的表达会丢失，这也是很多长期的炎症反应会导致肿瘤的机制之一。

从 T 细胞增殖与存活两个维度，进一步验证了 ZW209 的靶标依赖性激活特征与 CD28 共刺激的增效作用，实验数据明确显示 ZW209 仅在 DLL3 阳性肿瘤细胞存在时诱导 T 细胞增殖，且能显著提升抗凋亡蛋白 Bcl-xL 的表达，既保证了药物的特异性、降低脱靶风险，又从细胞存活机制层面解释了其持续抗肿瘤活性的原因。

在 NCI-H82 肿瘤模型中，验证了 ZW209 体内的优效抗肿瘤活性，对比 CD28 缺失突变体与 AMG 757，ZW209 展现出更强的肿瘤抑制效果，且在不同剂量下均保持良好活性，将体外的细胞毒性与增殖数据转化为体内的肿瘤抑制效果。

通过体外 PBMC 实验、人源化小鼠 CRS 模型与食蟹猴毒理实验，全方位验证了 ZW209 的良好安全性，明确了该药物无靶标非依赖性细胞因子释放、仅诱导轻微系统性细胞因子反应，且在非人灵长类中耐受性良好，同时展示了其类抗体的药代动力学特征。

通过多种肿瘤类型、不同靶向域格式（VHH、scFv、Fab）的实验数据，验证了 TriTCE Co-stim 平台在实体瘤与血液瘤中的谱适性，对比双特异性对照与临床基准药物，TriTCE 在肿瘤细胞杀伤与细胞因子释放方面均展现出更优的特性，证明了平台的核心设计优势（条件性 CD28 共刺激）适用不同靶点、跨肿瘤类型，进一步强化了平台的 “即插即用” 特性。

将 TriTCE Co-stim 平台的应用拓展至肽 - MHC 靶向领域，验证了平台在靶向细胞内抗原衍生肽 - MHC 复合物的可行性。

针对急性髓系白血病的抗原逃逸与治疗窗窄两大痛点，设计了通过多抗原靶向实现仅在双 / 三抗原阳性 AML 细胞中产生细胞毒性，在单抗原阳性正常细胞中低毒性，精准解决了 AML 治疗中的核心生物学难题，体现了 TriTCE 平台针对不同肿瘤类型痛点的定制化设计能力。这看起来貌似是利用距离CD3较远的TAA的杀伤比较弱所导致的AND-gate逻辑，估计对单独的TAA1和TAA2靶细胞还是有比较强的杀伤活性。

通过体外细胞毒性实验与体内 AML 移植瘤模型，验证了逻辑门控型 TriTCE 的特异性与抗肿瘤活性，明确了其仅杀伤双 / 三抗原阳性 AML 细胞的特性，且在体内也展现出显著的肿瘤抑制效果。

TriTCE Co-stim 平台依托 Azymetric 平台的高通量筛选能力，实现了条件性顺式 CD28 共刺激与严格靶标依赖性 T 细胞激活的特点，既解决了传统 TCE 的毒性问题，又提升了在冷肿瘤、低 T 细胞浸润肿瘤中的疗效。

参考文献

1. Engineering Next-Generation T Cell Engagers: A Trispecific Platform for Cancer Immunotherapy
2. WO2025184731A1
3. Tebentafusp, a T cell engager, promotes macrophage reprogramming and in combination with IL-2 overcomes macrophage immunosuppression in cancer
4. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma