抗体-药物偶联物（ADCs）在癌症治疗中的分子与免疫驱动机制

抗体
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今天跟大家分享的文献是“Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody–drug conjugates in cancer treatment”。 这篇综述对ADC的讨论比较全面，讨论了ADC在癌症治疗的分子与免疫驱动机制，涉ADC分布、毒性、免疫调节等，为联合疗法及新一代ADC研发提供指导。

一、背景

  1. ADC临床进展：经过数十年投入与努力，ADCs 已开始在癌症治疗中充分发挥临床价值，对临床实践和药物研发均产生广泛影响，重塑了肿瘤学领域

  2. ADC组成：单克隆抗体、linker连接子、毒素；ADC的各组成部分并非独立发挥作用，其在体内各类组织中的复杂相互作用，最终决定了自身的疗效和毒性；尽管 ADC时 “利用单克隆抗体将化疗药物选择性递送至癌细胞” 的概念简单，但实际应用过程极为复杂。

  3. 核心挑战：分子互作复杂、ADC的肿瘤递送效率低、ADC的毒性控制、与免疫系统的相互作用

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二、ADC分布与疗效

  1. 全身药代动力学

    1. 分布特点：类似单抗（150kDa），毒素（~0.5kDa）游离后类似小分子药物
    2. 影响因素：DAR值、毒素亲脂性、欧联位点、linker亲水性和稳定性、非特异结合、FcRn介导ADC循环、FcγR影响清除、靶点分布以及结合能力
    3. 外周游离毒素来源：linker不稳定导致的外周释放，组织摄取ADC后胞内释放的毒素渗透至外周，外周毒素的抗肿瘤效果与毒素类型肿瘤敏感程度有一定关系
    4. ADC的瘤内递送的影响因素：血管通透性、瘤内血管化程度、ADC的PK以及与靶点的亲和力

  2. 肿瘤内分布

    1. 影响因素：肿瘤异质性、物理屏障（如胰腺癌）、结合位点屏障
    2. 优化：提高剂量
    3. 难点：实体瘤需要更高的穿透，毒素会降低ADC耐受剂量，ADC的使用剂量和毒素的DAR以及毒性反向相关和肿瘤穿透成正相关，瘤内的靶点被饱和后后续很难通过增加剂量提高ADC的肿瘤递送

  3. ADC在细胞内的作用机制

    1. 流程：抗原结合→内化→溶酶体释放payload
    2. 亲和力的影响：内化效率、协同分子大小可以控制肿瘤穿透、蛋白酶导致的胞外释放
    3. 内化：内化受抗体和靶点影响，ADC内化胞内释放毒素是杀伤靶细胞的主要途径比胞外释放引起的杀伤更有效，双表位或者多特异性可以提高内化速度，ADC内化后的包内传输途径受抗体和受体的生物学功能影响，目前的内化检测方法可能会错过ADC和受体的动态变化过程
    4. linker类型：可裂解（蛋白酶/二硫键/水解）、不可裂解、葡萄糖醛酸酶切割
    5. 裂解动力学：快速裂解可以快速在胞内释放足够的毒素保证更高的瘤内毒素水平

  4. 旁观者效应

    1. 机制：膜渗透性毒素扩散至抗原阴性细胞以应对肿瘤抗原异质性不过需要需平衡毒性
    2. 影响：毒素的穿透距离受多种因素的影响，旁观者细胞中的毒素浓度比 ADC 直接靶向的细胞要低得多，除了Fc受体介导的内化旁观者效应也会影响免疫细胞，肿瘤部位的免疫细胞和基质细胞释放的毒素也可以通过旁观者效应杀伤肿瘤细胞不过也会引起脱靶毒性

三、ADC毒性

  1. 系统分布导致的在靶毒性和脱靶毒性

    1. 毒素释放特点：99%的ADC在健康细胞中分解代谢，与小分子相比ADC分子的瘤内毒素递送效率更高

  2. 毒性来源

    1. 靶点相关毒性：健康细胞表达靶抗原（如HER2：心肌细胞→心脏毒性，nectin-4：唾液腺→味觉障碍），稳定的linker和毒性较高的毒素可能会加剧在靶毒性，多特异性抗体可以减弱在靶毒性同时有助于ADC的内化和运输
    2. 非靶点相关毒性：非特异性内吞、游离payload扩散、Fc受体介导的内化、甘露糖水平；与ADC的系统清除率相关，优化ADC的净电荷可以减少非特异内吞，去除Fc效应功能或者对糖基化进行改造
    3. 毒性强弱：健康细胞的受体表达水平、受体内化速度，在靶毒性导致的DLT比较少见，脱靶毒性最终决定了 ADC 的耐受性和患者使用的剂量，毒素的耐受程度以及作用机制，探索不同机制的毒素可以避免相同机制毒素导致的交叉耐药

  3. 关键影响因素

    1. 内吞途径：疏水性/正电荷增加非特异性内吞、DAR值、FcγR介导巨噬细胞摄取（如ILD）
    2. linker稳定性：不稳定linker降低肿瘤靶向性，稳定linker需避免过早释放，定点偶联会增加ADC的稳定性和暴露量但是会带来某些毒性

四、ADC的免疫调节

  1. 免疫系统

    1. 作用：持续的监控以及杀伤肿瘤细胞
    2. 组成：后天免疫细胞-T细胞，先天免疫细胞-中性粒细胞、NK细胞、抗原递呈细胞
    3. 免疫系统激活：PRRS→识别DAMPs→招募激活APC→抗原递呈→激活T细胞
    4. 肿瘤微环境：DC细胞成熟受到肿瘤微环境的抑制

  2. 免疫原性细胞死亡（ICD）

    1. 机制：释放DAMPs（CRT、ATP、HMGB1）→激活APC→激活抗肿瘤T细胞
    2. 有效payload：微管抑制剂（DM、MMAE）、DNA损伤剂（PBD）、蒽环类

  3. 激活免疫细胞

    1. DC激活：部分毒素可以直接激活DC细胞无需ICD，例如DXD可以诱导DC成熟增强抗肿瘤免疫力和免疫记忆
    2. Fc效应功能：ADCC（NK细胞）、ADCP（巨噬细胞）、抗原呈递；Fc效应功能需要抗体识别近膜端的表位，通过对Fc的突变或者糖基化修饰可以增强或者减弱Fc效应功能，肿瘤部位Fc受体介导ADC内化是毒素释放的重要机制可以增强ADC在高异质性甚至低靶标表达的肿瘤中的功效

  4. 免疫刺激ADC

    1. 类型：TLR激动剂偶联物、STING激动剂偶联物
    2. 优势：靶向激活 innate免疫，逆转肿瘤微环境，降低全身毒性

  5. 联合免疫检查点抑制剂（ICIs）

    1. ICIs原理：阻断ICs分子与其配体的结合，抑制其介导的免疫耐受、增强免疫细胞活性；ICIs和化疗联用已经被批准用于治疗多种肿瘤；化疗也可以诱导ICD
    2. ADC+化疗：临床上enhertu未见肿瘤内增加PDL1的上调或者T细胞增加；patritumab deruxtecan显示明显的瘤内T细胞扩增和激活
    3. 获批案例：enfortumab vedotin + pembrolizumab（尿路上皮癌）
    4. 备选方案：SGN-PDL1V；PD-1/PDL-1与其他靶点组成的双抗ADC

五、结论与展望

  1. 核心目标：优化ADC分子设计（DAR、linker、payload）、提升肿瘤递送效率、增强抗肿瘤免疫
  2. 未来方向：开发新型payload、双特异性ADC、深化ADC-ICI联合机制研究

六、参考文献

Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody–drug conjugates in cancer treatment