ADC与ICI联用的安全性和有效性回顾分析
将抗体药物偶联物 (ADC) 与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 相结合正在成为一种有前途的治疗选择，可提高疗效。然而人们对这种组合的安全性产生了担忧，因为一些毒性可能会重叠。目前有关联用安全性和有效性的数据仍然有限。本文通过系统回顾和meta分析了 FDA 批准的 ADC 与 ICI 联用治疗实体瘤的临床试验。主要终点包括任何级别和级别大于3级的不良事件 (AE) 的占比，次要终点包括导致死亡、治疗中断的 AE 患者的百分比、完全缓解 (CR) 的比例和总体缓解率 (ORR) 。同时也进行了并行研究确定 ADC 和 ICI 单药治疗的安全性。符合评估标准的共涉及6个不同 ADC 的16项临床试验，患者总数为1133。总体而言，55.3% 的患者出现 ≥ 3 级 AE，30.0%的患者停止治疗，3.0% 的患者出现导致死亡的 AE。与评估 ADC 或 ICI 作为单一疗法的试验相比，组合导致最常见 AE 的发生率相似。然而，它会增加特定毒性的风险，例如 ILD /肺炎( T-DXd 加 ICI 为 15.0 %，而单独 T-DXd 为 11.5 %)。汇总 ORR 为 48.8 % (95 % CI 39.4 % – 58.4 %)，CR 率为 9.0 % (95 % CI 5.5 – 14.5)，PD-L1 阳性肿瘤在数值上表现出更好的疗效结果。
背景
目前 ADC 已经被批准用于治疗多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、尿路上皮癌和宫颈癌等。将 ADC 与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 相结合提供了提高疗效的机会，因为 ADC 效应的一部分是由免疫系统驱动的，并且ADC的细胞毒性也可以增加免疫原性。EV-302 试验 (NCT04223856) 在未经治疗的晚期尿路上皮癌中联合使用 enfortumab vedotin 和 pembrolizumab 取得了出色的结果，提高总体生存率 (OS)。此结果引起了各方关注，增强了对 ADC 与 ICI 联合治疗肿瘤的信心。不过除了联用的抗肿瘤功效之外，人们还对联用组合的安全性提出了担忧。因为某些毒性可能会重叠，例如腹泻或肺炎等。
结果
最常见的治疗相关不良事件
共有55.3% 接受 ADC 联合 ICI 治疗的患者发生 ≥3 级 AE，而出现任何治疗中出现的 AE 的患者比例为 97.5%，30.0% 的患者停止治疗，出现 AE 导致死亡的患者总体百分比为 3.0%。最常见的任何级别 AE 见图1A，另外单独评估了不同 ADC 联合 ICI 发生的最常见 AE 图1B-F。对于 enfortumab vedotin(n = 561 名患者)，任何级别最常见的 AE 是周围神经病变 (52.3%)、皮疹 (50.3%) 和瘙痒 (38.9%)。对于 T-DM1 (n = 192)，疲劳 (40.6%)、恶心 (38.0%) 和发热 (30.2%)。对于 T-DXd (n = 140)，恶心 (70.0 %)、疲劳 (52.2 %) 和呕吐 (44.1 %)。此外，T-DXd 导致 ILD/肺炎的总发生率为 15.0%。对于 sacituzumab govitecan (n = 121)，最常见的 AE 是中性粒细胞减少症(57.4%，其中 27.8% ≥ 3 级)，其次是腹泻 (51.9%) 和恶心 (50.0%)。最后，在接受 tisotumab vedotin 治疗的患者 (n = 68) 中，最常见的 AE 是腹泻 (54.4%)、脱发 (45.6%) 和恶心 (45.6%)。值得注意的是，联合治疗后3级以上贫血的比例为 20.6%。总体而言，联用最常见的 AE 是 ADC 相关的副作用，例如血液学并发症，而不是免疫相关的 AE。
临床试验中的安全性表现
此外文中比较了 ADC 与 ICI 在不同肿瘤类型中的安全性表现。首先，在乳腺癌(n = 380)中，量化了 ICI 与 T-DXd、sacituzumab govitecan 和 T-DM1 组合的安全性。使用 sacituzumab govitecan 时，血液学毒性更常见，特别是 ≥ 3 级中性粒细胞减少症(T-DXd 和 TDM-1 分别为 34.1 % vs 22.4 % 和 3.9 %；p < 0.001)。与其他 ADC 相比，T-DXd 出现ILD/肺炎的比例更高(14.2%) (p < 0.001)，而 T-DM1 观察到的 AE 较低，见图2A。其次在尿路上皮癌中进行评估的三种 ADC (n = 645)，与 sacituzumab govitecan 和 T-DXd 相比，Enfortumab vedotin 在胃肠道 AE 中表现出更好的安全性，sacituzumab govitecan 组更常见≥3级中性粒细胞减少症(24.0 % vs. enfortumab vedotin 组 5.4 %；p < 0.001)。与其他 ADC 相比，T-DXd 的 ILD/肺炎发生率在数值上更高 (17.6%) (p = 0.21)(图 2B)。最后，结合不同 payload 的机制比较了拓扑异构酶I抑制剂 (deruxtecan和SN-38) 和微管蛋白聚合抑制剂 (DM1、DM4和MMAE) (图2C)。
与单一疗法的比较
为了评估某些毒性是否在联合治疗时重叠和增强，将本研究的结果与单药策略试验中报告的安全性数据进行了比较。总体而言，与单独使用 ADC 或 ICI 相比(分别为 49.0 % 和 29.5 %)，联合使用时出现 ≥ 3 级 AE 的患者百分比(55.3 %)略高 (图 3)。联用最常见 AE 的比例与ADC 单药治疗相似，而单独使用ICI则观察到更好的安全性。在肝毒性方面，与单独使用 ADC 相比，联合治疗使 AST 和 ALT 风险增加不到5%，但与单独使用 ICI 相比增加了10% 以上。与单独使用 T-DXd 相比，T-DXd 与 ICI 联合使用使 ILD/肺炎患者百分比增加了 3.5%，与单药 ICI 相比增加了10.2%(分别为 15.0% vs. 11.5% 和 4.8%) (图3B)。当sacituzumab govitecan单独或联合使用时，中性粒细胞减少症的发生率没有观察到显着差异 (图3C)；与单独使用 enfortumab vedotin 或单独使用 ICI 相比，联用导致≥3级皮疹的发生率更高 (分别为 16.2%、10.4% 和 0.2%) (图 3D)。最后，联用观察到 3.0% 治疗相关死亡率在数值上高于大多数涉及 ADC 单一疗法报告的数据。
有效性结果分析
最后，使用 meta 分析来评估联用的治疗效果。图4给出了 ORR 的结果48.8% (95%CI 39.4% – 58.4%)。按肿瘤类型划分，乳腺癌的 ORR 为 44.9 % (95 % CI 30.3 – 60.5)，尿路上皮癌的 ORR 为 59.1 % (95 % CI 47.2 – 70.0)，宫颈癌的 ORR 为 34.2 % (95 % CI 24.6 – 45.3)，宫颈癌的 ORR 为 66.7非小细胞肺癌 (NSCLC) % (95 % CI 47.2–82.7)。然而，乳腺癌和尿路上皮癌的亚组分析存在高度异质性，这主要是由于研究人群不同所致。在乳腺癌中，与 PD-L1 阴性肿瘤相比，PD-L1 阳性患者的 ORR 在数值上更高 (54.1 % vs. 43.1 %，delta = 11.0 %)，尿路上皮癌 (70.9% vs. 61.4%，delta = 9.5%)。
讨论
随着 ADC 被纳入一些实体瘤的治疗方案中，近年来人们越来越关注探索 ADC 与其他疗法相结合是否可以提高疗效。虽然 ICI 被视为极具吸引力的合作伙伴，但这种治疗策略在安全性方面提出了挑战，担心潜在的协同效应可能会增加某些毒性的风险。这项研究的结果表明，与 ADC 单药治疗相比，联合治疗产生的 ≥ 3 级 AE 发生率相似，不会增加传统 ADC 相关的副作用，但可能会导致特定 AE 的发生率更高，例如 ILD/肺炎。当然除了安全性的数据以外，对联用的有效性也是需要观察的，目前在 EV-302试验中获得了 OS 的阳性数据，但是在其他的一些临床试验并没有得到阳性的结果，目前还需要更多的临床前和临床研究来进一步阐明 ADC 与 ICI 联用的作用机制并评估其在特定临床应用中的功效。
参考文献
- Safety and efficacy of antibody-drug conjugates plus immunotherapy in solid tumours: A systematic review and meta-analysis
