一个新的HER3 ADC，AMT-562

今天分享的是普众发现的一个HER3 ADC，之前普众有篇文献介绍过他们的ADC平台-T moiety[(Weng et al. 2023)]。

背景

T moiety使用的payload为Exatecan，linker为MC-VA-PABC(10x聚肌氨酸)增强了亲水性。基于此平台的ADC显示出较好的亲水性和稳定性，释放的毒素具有较强的拓扑异构酶1抑制活性、肿瘤抑制能力以及更强的旁观者杀伤活性，对比的BenchMark刚好也是GGFG-Dxd。

第一三共在早期也比较过不同Exatecan衍生物合成ADC的理化性质以及抑瘤效果[(Nakada et al. 2016)]。但是毒素跟酶切位点之间的距离会影响ADC的肿瘤抑制，因此在毒素跟linker之间加了羟基乙酰基。

两者释放的毒素差了一个羟基乙酰基，这两个毒素对TOP1的抑制、MRD的耐受、肿瘤的抑制或多或少都会有些区别。单从小鼠体内的抑瘤效果来看，在HER3低表达的细胞上，T moiety平台的ADC(patritumab-T1000-Exatecan)比U3-1402(P-GGFG-Dxd)具有更优的抑瘤作用。

经P-GGFG-Dxd治疗后，使用P-T1000-Exatecan依旧能够抑制肿瘤生长。

从以上的结果来看即使使用相同的抗体，他们T moiety平台也有一定的优势的。除了毒素分子的因素，看文献的体内实验怎么觉得连接子貌似也更容易释放毒素呢？不过个人感觉这不重要，Exatecan本身也不算高毒性的payload，释放一些可能反而会更好。

AMT-562

新的AMT-562使用的是新的HER3抗体mAb562,表位位于ECD1,亲和力约为15nM具有人猴交叉反应。

新筛的抗体亲和力较patritumab低一个数量级，说是为了更好的肿瘤穿透，不过没有用数据证明这点。虽然亲和力降低了，但是mAb562具有与patritumab类似的功能：靶点内化、抑制HER3下游信号、体内外的肿瘤抑制(图片未展示)。

AMT-562的体外杀伤以及bystander杀伤，COLO320DM(HER3-)和PC9GR(HER3+)，与50nM ADC共孵育5天后，检测细胞的数值。感觉看着就觉得有点怪异呢，linker不太稳定？看文中的isotype在小鼠模型中也有一定的抑瘤效果或许可以得到验证。

AMT-562 与 U3-1402的体内抑瘤效果对比，对于HER2低表达的肿瘤SW620，mAb562来源的ADC抑瘤效果均优于patritumab来源的ADC，进一步证实了mAb562单抗以及T moiety的优越性。

AMT-562在其他消化道肿瘤以及NSCLC均有较好的抑瘤效果，且优于U3-1402，而且与EGFR TKI 和KRAS G12C 抑制剂有协同作用。

讨论

目前U3-1402在临床上显示出较好的临床效果，特别是TKI耐药的NSCLC上ORR能达到40%；在转移性乳腺癌中HER2低表达ORR为36%，HER2零表达ORR为28%，TNBC的ORR为20%。AMT-562在细胞水平和小鼠模型中都表现出优于U3-1402的抗肿瘤效果，不过相比第一三共的linker-payload已经有数个ADC在临床获得验证，AMT-562以及T moiety平台还有很长的路要走。

参考文献

1. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads

2. AMT-562, a novel HER3-targeting antibody drug conjugate, demonstrates a potential to broaden therapeutic opportunities for HER3-expressing tumors

3. Antibody-exatecan conjugates with a novel self-immolative moiety overcome resistance in colon and lung cancer