AZD8205（B7-H4 ADC）联合AZD5305的临床前研究

AZD8205是一个B7-H4的ADC，毒素分子为拓扑异构酶1抑制剂，目前这个分子正处于I期临床实验(NCT05123482)。

这篇文章研究了B7-H4在肿瘤患者中的表达率跟表达水平，评估了不同肿瘤的异质性，这些结果有助于临床患者的筛选；对PDX模型的多纬度研究表明AZD8205的抗肿瘤活性取决于B7-H4的表达水平同时再加上筛选对毒素敏感的biomarker可以进一步完善患者筛选方案。另外，AZD8205可以增加低表达B7-H4的PDX模型对AZD5305的敏感性。

实验

1. IHC和深度学习模型评价了肿瘤中B7-H4的表达；

2. ADC使用的毒素为拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i），linker为VA或者GGGFG，间隔单元为0个或者1个PEG8；

3. 分别比较了它们的理化特性、体内活性和大鼠毒性实验；

4. 使用人肿瘤细胞系和PDX模型探究了AZD8205的MOA和活性。

结果

B7-H4在几种肿瘤类型中表达比较普遍，子宫内膜癌（94%），胆管癌（89%），乳腺癌（HER2 + 78%，TNBC 74%，ER + 74%）和卵巢癌（77%）；B7-H4仅在有限数量的正常人体组织中检测到，例如输卵管，肺，乳腺和前列腺，并且通常在样本中总细胞的<10%中发现，仅限于导管或管状上皮，并且主要位于顶端腔膜上(补充文件下载不了，看看得了)。通过深度学习对196个TNBC的切片进行分析，获得每个肿瘤细胞上的B7-H4表达水平，B7-H4的表达异质性较大。

AZD8205的开发，抗体来源为INT016，此抗体具有良好的人猴交叉反应、能够特异的识别B7-H4阳性细胞、具有较强的内吞能够转移到溶酶体；毒素分子为AZ‘0132；连接子为可裂解中间含有VA或者GGFG多肽片段，同时也做了加PEG8或为加PEG8的间隔单元；ADC的DAR值均为8。

ADC疏水性、体外血清稳定性以及体内活性。剂量为0.75mpk

在重复给药大鼠毒性实验中，所有的ADC耐受良好未出现大鼠死亡的情况。副作用主要是拓扑异构酶1引起的，副作用见下表。最终优选的ADC为AZ‘0133。

在体外AZ8205可以特异性杀伤huB7-H4阳性的细胞，并且具有旁观者效应。

在体内AZ8205也同样具有旁观者效应，在阴性细胞/阳性细胞比例为9：1的时候7mpk的剂量能达到61%的TGI，同样的剂量在阴性细胞/阳性细胞比例为4：6时能达到CR。

IHC结果显示ADC在肿瘤部位聚集，并且能能够提高DNA损伤标记物和CC-3的表达，最终减少上皮细胞的密度。

AZD8205在血清中的浓度与INT016单抗类似，7mpk能检测到AZ‘0132的释放，AZD8205在肿瘤中的富集优于同型对照。

AZD8205在26个不同的TNBC PDX模型中进行了实验，3.5mpk的剂量单次给药，CR+PR为69%，SD为8%，PD为23%。B7-H4的表达水平与响应率有一定关系。

对于biomaker的研究显示ADC在HRD跟HRP的肿瘤中都有抑瘤活性，但是也说明AZD8205的biomaker是一个多因素既包括了肿瘤对毒素的敏感程度也包括了B7-H4的表达水平。AZD8205在HRP模型中表现出较强的抗肿瘤活性（图5C）

AZD5305与AZD8205的联用显示出更强的抑瘤活性，即使在PARP抑制剂耐药以及B7-H4低表达的肿瘤中也展示出协同效应。

总结

这篇文章为AZD8205治疗表达B7-H4的肿瘤的应用提供了证据，同时添加AZD5305可以使低表达B7-H4的肿瘤对AZD8205治疗敏感，且与HRD状态无关，这些数据也为后续临床的联用提供了理论支持。

参考文献

Design and Preclinical Evaluation of a Novel B7-H4–Directed Antibody–Drug Conjugate, AZD8205, Alone and in Combination with the PARP1-Selective Inhibitor AZD5305