CAR-T和T细胞连接器BsAb治疗多发性骨髓瘤
今天分享的文章主要回顾了在R/R MM治疗领域上市的CAR-T和T细胞连接器BsAb的数据，包括有效性和安全性等，并讨论了临床以及真实世界的药物可及性、治疗方案选择等。
因为缺乏有效的后线疗法，曾经三药难治（免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）或者五药难治(免疫调节剂：lenalidomide 和 pomalidomide、蛋白酶体抑制剂：bortezomib 和 carfilzomib以及抗CD38单克隆抗体)的多发性骨髓瘤患者预后较差。随着CAR-T和T细胞连接器的加入，给复发难治的多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗带来了前所未有的响应率（ORR）和长期缓解（PFS）。
背景
MM是第二大血液瘤，随着治疗方案的增加，MM的治疗方案特别让人眼花缭乱，即使如此三药难治以及五药难治的患者一度让医生束手无策。直至CAR-T和T细胞连接器BsAb的加入，才给多线耐药复发的患者带了持久的响应。截至目前在美国已经有两款BCMA靶向的CAR-T（idecabtagene vicleucel 和 ciltacabtagene autoleucel）和一款BCMA/CD3双抗（teclistamab）上市治疗后线R/R MM。新的药物也为我们带来了一些有待解决的问题比如：如何调整不同方案的治疗顺序提高患者的获益、如何控制毒性副作用、如何保障所有患者对这些新疗法都有同样的可及性。
药物的作用机制
CAR-T和BsAb都是通过T细胞杀伤MM，CAR-T是通过给T细胞加上识别肿瘤特异性靶点的受体以及胞内的活化和增殖结构域（图1A），CAR-T受到抗原刺激后可以杀伤靶细胞同时在体内进行扩增并且长期存活。与CAR-T对应的是“现货”型的药物T细胞连接器BsAb，BSAb是通过同时结合T细胞和肿瘤细胞，从而激活T细胞对肿瘤细胞进行杀伤（图1B）。最早开发的BsAb为AMG-420，利用的是BITE结构，尽管一期临床有比较好的效果，不过缺点也依旧明显半衰期太短，所以安进又在开发第二代半衰期延长的BITE AMG-701，不过也失了先机，第一个进入市场的BsAb是teclistamab。图C是其他一些在开发的BsAb示意图。
有效性
目前上市的CAR-T和BsAb都是基于1/2期临床研究，入组的患者都为复发难治多发性骨髓瘤，下表展示了它们的临床响应率。ide-cel为73%，cilta-cel为98%，teclistamab为63%。
除了上表列出的ide-cel和cilta-cel也报道了其他一些临床数据以及真实世界的治疗数据。
CARTITUDE-2队列A评估了20例经历三药治疗的患者，ORR为95%，CR及以上为85%，6个月的PFS比例为90%。KarMMa-2队列2a和队列B分别评估了高风险的MM患者人群，2a队列入组37例患者，CR及以上为46%，mPFS为11.4个月；B队列入组19例患者ORR为100%，CR及以上为90%，12个月的PFS率为90%。
迄今有两个完整的三期临床研究分别将CAR-T与标准三联疗法进行了比较，KarMMa-3入组的患者为经历2-4线治疗，ide-cel与标准疗法相比mPFS分别为13.3个月和4.4个月；CARTITUDE-4入组的患者为lenalidomide难治并且经历1至3线治疗，cilta-cel与标准疗法相比cilta-cel的mPFS尚未达到，标准疗法的mPFS为11.8个月。报道的真实世界的治疗数据，ide-cel在US 11个机构的ORR为84%，mPFS为8.5个月；cilta-cel在US 12个机构的ORR为89%，6个月的PFS率为79%。这些数据都进一步确定了CAR-T在MM治疗中的有效性。
目前还有更多靶向BCMA的BsAb和CAR-T处于临床开发阶段，这些双抗的响应率大部分都位于50%-70%之间，CAR-T的响应率则要更高。如此多的同质化竞争不经要抛出一个问题，MM的市场是否像PD(L)-1那样能容纳如此多的竞品，另外对某个药物耐药后其他同靶点药物是否有效？
横空出世的GPRC5D，作为MM的新兴靶点也吸引了一大波的注意力，尽管GPRC5D作为一个孤儿受体目前还不了解其功能和作用，但在MM上的高表达已经足够。
一些GPRC5D CAR-T的一期临床试验报道的ORR达到71%-100%，同样GPRC5D/CD3双抗的ORR也在60%-70%之间，这些结果与BCMA基本一致。此外其他靶点如FcRH5/CD3的ORR也能达到53%，这些临床入组的患者也包括一些经过BCMA治疗耐药的人群。
毒副作用
提到CAR-T和BsAb疗法的副作用，第一反应就是CRS和ICANS，除此之外还有其他的一些血液毒性和非血液毒性。
CRS在CAR-T和BsAb中的发生率分别为90%和70%，BsAb的CRS发生率较低且多为低级别，这可能与临床支持相关，如给药方式为step dose、使用类固醇或者托珠单抗等都能有效降低CAR-T和BsAb的CRS发生。ICANS可能导致一系列症状和表现，包括头痛、意识模糊、嗜睡、癫痫和昏迷，临床上降低ICANS的策略包括减轻肿瘤负荷、持续医疗监护、及早期神经毒性治疗。
其他需要注意的治疗相关副反应包括感染、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症等。使用CAR-T的患者发生3级以上的感染比例为20%，而MajesTEC-1临床试验报告使用teclistamab发生4级以上感染的比例能达到45%，MonumenTAL-1报告使用talquetamab的患者发生3级以上的感染比例仅为7%，这是否意味着使用GPRC5D的疗法感染比例小于BCMA的疗法？
靶向GPRC5D的疗法也带来了一些新的副反应，比如皮肤和指甲病变、皮疹以及口腔相关不良事件包括味觉障碍、口干和吞咽困难等，这可能跟GPRC5D的表达分布以及功能相关。因此这些靶向GPRC5D的疗法需要进一步的优化治疗策略减少此类副反应延长患者耐受时间。
除了关注不良事件报告和分级之外，临床医生和研究人员还必须从患者治疗获益以及生存质量的角度来做出有关这些药物的决策，而不仅仅是让活着。
药物可及性
在临床试验可以看到CAR-T以及BsAb都能给所有参加的患者带来获益。
有研究显示，在真实世界MM治疗的可及性因年龄、种族、社会经济地位和所处地区而异。这在全世界都是如此，特别是CAR-T的治疗费用足够让大部分的患者望而却步。
不过需要注意的是除了药物上市后的可及性以外，在临床阶段许多患者也不能平等入组，因为临床试验人群通常是高度选择的。临床实验一般喜欢招募年轻或者状态较好的患者，会根据一些基础疾病排除掉很多患者，不过一些真实世界的数据显示，通过商业渠道接受ide-cel治疗的患者有75%不符合KarMMa的入组标准，比如体力、基础病、接受过其他BCMA的治疗等等，不过治疗的结果确跟临床试验数据一致。老年人除了因为一些基础疾病被排除以外，另一个考量是担心这些患者的耐受，不过很多数据表明年长的患者对CAR-T的耐受与年轻人一致，不过有效性却要打一些折扣。
都说临床需要以患者为中心，那么药物上市后既然要卖给这些不符合临床试验入组的人群为什么不能在临床阶段做一些安全性、耐受性以及有效性的评价呢，因为只有在临床试验阶段才会把患者给捧着。
治疗顺序
CAR-T细胞和BsAbs的出现为患者提供额外的治疗选择，但如何将这些新药最优地整合到患者的治疗过程中尚未确定。
CAR-T以及BsAb的患者都是经过标准疗法且复发难治的，这说明这些疗法在有效性上是优于标准疗法的。
不过一些临床试验招募患者的时候都会排除掉使用过相同靶点疗法的患者这是否说明同靶点的治疗法案是互斥的？CARTITUDE-2的队列C招募了20例经过BCMA治疗的患者，这群患者种的ORR为60%，mPFS为9.1个月，这些结果都低于CARTITUDE-1中未经BCMA治疗的数据。真实世界的数据也印证了这一数据，使用ide-cel的患者如果接受过BCMA治疗的其mPFS为3.2个月远低于未经BCMA治疗的9.0个月。不过在MajesTEC-1中，队列C招募了40例接受过BCMA治疗的患者，ORR为53%，mPFS为11.8个月，其中15例接受过BCMA CAR-T治疗的患者ORR也为53%；elranatamab的临床试验也入组了87例经历BCMA治疗的患者，ORR为46%，mPFS为5.5个月，其中接受过BCMA CAR-T的36例患者ORR为53%，mPFS为10.0个月，这些结果似乎说明BsAb疗法在CAR-T耐药后依然有效，虽然比未经BCMA治疗的患者效应率低，这其中可能有靶点特异性的耐药、T细胞衰竭或者患者状态的原因。
对于不同的靶点似乎不存在以上的问题，前面提到过，BCMA疗法耐药的患者使用GPRC5D以及FcRH5的CAR-T以及BsAb依然有效。但是这些疗法的顺序对于疗效是否有影响还需要进一步研究。
用药的考量
随着如此多的新药上市，摆在医生前面的一个问题是，如何给患者推荐合适的治疗方案，选择BsAb以及CAR-T有哪些方面的考量？尽管一些时候可以通过患者的状态、经济水平、疾病的特征进行区分，更多时候患者的意象才是决定医生治疗方案的主要驱动因素，是顺着患者还是说服患者选择更合理的？
除了以上提到了药物本身也是需要考虑的，比例CAR-T的可及性除了价格还有医院是否有资质以及是否有后续支持治疗的经验，CAR-T生产能力能否满足需求等。BsAb作为一种现货则不存在以上的问题，而且用药方式也相对简单，患者只需要在step dose时需要住院观察。当然对于药物的治疗相关副作用的监控依然需要有经验的医生，这是目前很多医院并没有的。
现阶段大部分的 R/R MM患者的治疗方案优先考虑缓解率和总生存期，缺乏关于CAR-T和BsAb治疗在少数民族、医疗资源不足、老年或虚弱患者中的有效性和安全性的数据，这对为患者提供这些疗法的临床医生来说是一个重大限制。
总结
总的来说，目前MM的疗法随着CAR-T和BsAb的加入给标准疗法耐药复发的患者带来了前所未有的反应率，尽管如此，在CAR-T和BsAb疗法方面依旧存在重大的治疗挑战。无论未来会有什么新的治疗选择，提供更多安全性以及有效型的数据并积极努力确保公平获得所有这些创新疗法至关重要。
参考文献
- Chimeric Antigen Receptor T-Cell and Bispecific Antibody Therapy in Multiple Myeloma: Moving Into the Future
