BCMA CAR-T治疗一例CD19-CAR-T治疗后复发的特发性炎性肌炎患者的报告
基于对疾病的了解以及治疗手段不断更新的驱动下，CAR-T以及TCE从血液瘤的疗法又进一步向自免领域扩张，从目前披露的临床结果看使用CAR-T可以给自免患者带来长期深度缓解。CAR-T的成功也侧面证明了TCE也能有效治疗自免，与CAR-T相比TCE具备适合大规模生产、价格便宜、用药方便、安全性更好、疗效与CAR-T可比等优势，去年国内有许多biotech公司乘着这股东风将TCE的管线出售或者Newco。
背景
虽然CAR-T给治疗自免开了一个好头，但目前仍不清楚患者CAR-T耐药后该如何治疗。今天分享的是近期Nature Medicine上的一篇文章[1]，介绍的是一例特发性炎性肌炎患者，接受CD-19 CAR-T治疗获得9个月的缓解后又发生复发，再重复使用CD19 CAR-T未能控制疾病，最后给患者使用了BCMA CAR-T后又获得了长期的缓解，这例患者接受CD19 CAR-T治疗的情况在之前的一篇文献提过[2]。
结果
患者在接受第一次CD19 CAR-T治疗后快速获得深度缓解包括CK浓度、MMT8评分以及ILD等，B细胞完全被清除、CAR-T细胞也得到扩增。缓解9个月后疾病复发，重新使用CD-19 CAR-T后，尽管清淋后白细胞的变化趋势一致，但是未见CAR-T细胞扩增也未见B细胞被清除。
为了研究CD19 CAR-T耐药的机制，分别检测了ADA以及特异性T细胞，第二次使用CD19 CAR-T前并未检测到抗FMC63的抗体直到半年后才检测到了ADA，不过使用15肽检测T细胞表位时发现第二次使用CD19 CAR-T后很快产生了特异性抗CAR-T的T细胞，这说明特异性的T细胞在CAR-T起作用前就将其清除，导致CAR-T不能有效扩增也不能进一步清除B细胞从而也缓慢产生了抗CAR的抗体。
患者对CD19 CAR-T耐药后又使用了Daratumumab，主要因为在接受CD19 CAR-T时其anti-Jo-1抗体并未下降，所以考虑通过Dara清除其浆细胞，不过缓解的时间以及深度略差，5个月后疾病又开始进展。这次的缓解说明清除浆细胞可能会带来一些效果，这也为使用BCMA CAR-T奠定了基础。
使用BCMA CAR-T后可见明显扩增，而且CD19+ B细胞也被清除了到100天时恢复，CK浓度3个月内开始正常并保持，MMT8指数3周后开始恢复并维持了超过9个月，anti-Jo-1抗体滴度也下降了，另外体内的IgG、IgM和IgA也发生下降也在100天后恢复。
患者的淋巴结活检结果显示CD138+浆细胞被BCMA CAR-T完全清除，而CD20+ B细胞未受影响，这说明BCMA+的浆细胞可能是这次疾病进展的原因之一，之前对CD19 CAR-T响应可能是因为其清除了CD19+的浆母细胞以及部分浆细胞。目前患者已经持续缓解9个月，关节炎症也持续减少。
讨论
该病例突显了CAR-T细胞再次输注面临的挑战，并揭示了替代性靶点和治疗产品的潜力。目前大部分用于自免的CAR-T均靶向CD-19和BCMA用以清除分泌自身抗体的B细胞或者浆细胞，适应症也聚焦在分泌抗自身抗体的疾病如SLE、LN、MG、SSc、MS及NMOSD等。不过从今天分享的这个案例来看通过单一的CD19清除分泌抗体的B细胞可能并不够，虽然CD19的表达谱较广但是在浆细胞以及长寿命浆细胞（LLPC）低表达或不表达CD19[3]。
另外LLPC作为一类长期存在的记忆细胞，经过CD19 CAR-T治疗后残存的LLPC受到抗原刺激将会继续分泌抗自身抗体最终导致疾病的复发[4]。就像本案例展示的一样经过CD19 CAR-T的治疗虽然疾病得到了缓解，但是anti-Jo-1抗体并依旧存在，最终导致了疾病的复发。
Dara作为抗CD38的抗体在治疗MM上效果显著，但是在自免中的效果偏弱，患者获得的缓解深度还不够持续的时间也比较短这主要是因为单抗在在组织中清除靶细胞的能力比外周弱太多很难完全清除浆细胞。目前临床进展最快的CD19-BCMA双靶点的CAR-T是iCell的cCAR[5]，从披露的数据看，大部分患者都是获得长期的缓解不需要药物干预，不过有1例患者因为前线治疗的缘故引起严重的骨髓抑制导致第一次治疗未能制备足够的CAR-T从而影响治疗效果，随后第二次使用相同的CAR-T后也仅获得了6个月的缓解。根据文献表述第一次的耐药主要由于CAR-T的剂量不够，第二次可能是因为抗CAR的抗体导致。同样的表现说明对于统一款CAR-T耐药后使用相同的CAR-T可能会面抗药抗体或者抗药T细胞的挑战，更换靶点或者另一款CAR-T可能是更好的方案。TCE这块虽然去年卖了挺多但基本都是单独靶向CD19或者BCMA的，唯一同时靶向CD19-BCMA的TCE是维立志博开发的LBL-051[6]。
参考文献
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BCMA-CAR T-cells in a patient with relapsing idiopathic inflammatory myositis after CD19-CAR T-cells
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CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease A Case Series with Follow-up
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Engineering Cell Therapies for Autoimmune Diseases: From Preclinical to Clinical Proof of Concept
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Long-lived autoreactive plasma cells drive persistent autoimmune inflammation
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BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial
