靶向MSLN的TRuC-T：TC-210 T临床结果
最近nature上的一篇文章报告了MSLN靶向的TRuC-T细胞疗法gavo-cel治疗难治性实体瘤的1/2期临床试验。随便扫了一眼看看究竟是什么样的临床结果，TRuC-T是adaptimmune的一个技术平台，这个公司是TCR-T领域的重要玩家，与大公司的合作不断。看看他们这次能带来什么惊喜。
安全性和有效性
在这项临床实验中gavo-cel整体安全性良好，主要的毒性为环磷酰胺引起的血液毒性；on target/off tumor 毒性主要为胸膜炎（2例3级）、心包炎（1例3级）和腹膜炎（1例3级）；因子风暴发生的比例为25例（78%）其中1-2级为17例（53%），3级为6例（19%），4级为2例（6%），1例患者发生ICANS并自愈，CRS发生的中位时间为3天（0-9天），中位持续的时间为6天（0-55天）；剂量限制性毒性为3级肺炎和5级支气管肺泡出血。RP2D为LD（氟达拉滨和环磷酰胺）后输注1 × 108 细胞/m2。在RP2D未见发生肺炎，发生3级以上因子风暴的比例为15%。
在30例可评估的患者中，ORR为20%（13%确认）DCR为77%，6个月的OS率为70%，mOS为10.6个月。
分别对22和29例患者血清中的soluble mesothelin-related peptides（SMRPs）和megakaryocytic potentiating factor （MPF）进行检测结果发现大部分患者对治疗有响应。
对免疫微环境的改变
为了研究gavo-cel对肿瘤微环境的影响，分析了一例PR和两例SD患者在基线和治疗8周后的TME变化，PR患者在基线期肿瘤的周边有大量的T细胞，但是被排除在肿瘤周边，8周之后T细胞浸润到肿瘤中。两例SD的患者在基线只有少量T细胞，8周之后也没有太大变化。对T细胞抑制性配体表达的分下发现3例患者的PDL-1表达水平8周后都上调了，其中无响应的患者最高；另一个T细胞抑制性配体为CD155，无响应患者18在治疗前后表达都很高，无响应21号患者治疗后表达上调，PR患者表达较低。这说明TME对gavo-cel的肿瘤浸润有重要的作用，抑制性的受体表达也可能是gavo-cel无响应的原因之一。
讨论
从结果看gavo-cel对部分患者有一定效果，不过即使是TRuC-T能否浸润到肿瘤貌似也跟肿瘤微环境相关，免疫系统是一个整体，T细胞的迁移也跟肿瘤微环境中其他免疫细胞分泌的因子相关，想重塑肿瘤微环境单独修改T细胞成功的概率不大，目前的免疫疗法和细胞疗法可能只能治疗热肿瘤。不过即使浸润到肿瘤T细胞可能也会因为高表达的抑制性受体而衰竭，文章检测了PDL-1和CD155在治疗前后的表达，不管怎么看都感觉响应跟CD155很相关呢？不过我们也可以进一步等到gavo-cel与PD-1联用的结果，因为近期另一篇使用CAR-T跟pembrolizumab联用的文献报道一年生存率为83%，mOS能达到23.9个月，为gavo-cel的两倍。当然患者的群体可能有所差异gavo-cel的患者接受前线治疗的中位数为5次且都经过PD(L)-1治疗而CAR-T为2次，虽然OS不太一年不过在末线能看到如此结果已经不错了。
参考文献
-
Mesothelin-targeting T cell receptor fusion construct cell therapy in refractory solid tumors: phase 1/2 trial interim results
-
A Phase I Trial of Regional Mesothelin-Targeted CAR T-cell Therapy in Patients with Malignant Pleural Disease, in Combination with the Anti–PD-1 Agent Pembrolizumab
