从抗体设计的角度谈谈BL-B01D1
上周百利天恒的EGFR-HER3 ADC(BL-B01D1)以84亿美金的价格授权给BMS，引起圈内外人事的一片惊叹。之前就看过各路专家对这个双抗ADC的分析，对于这种现象级的产品我之前也关注过。今天我准备从抗体设计的角度看看这个ADC的设计，从中学习借鉴一下。
背景
对于这款产品的总结大体如下，首先是payload，BL-B01D1使用的是甲基化dxd，各方面性质跟dxd差不了多少，logp多了一丢丢，这点数据具体对药效有多大影响很难说首先看临床剂量比较小且都是payload带来的毒性EGFR的毒性基本未见这也可能是ADC使用的剂量不大所至，其次这点脂溶性的增加也会增加payload的旁杀伤毕竟dxd的旁杀伤也是杀伤肿瘤克服异质性的一大利器，还有就是整个分子的手性中心多了一个也会给合成和纯化增加一些难度。然后是临床数据的分析，根据披露的临床数据，跟SI-B001相比BL-B01D1在HNSCC和EGFRwt NSCLC的表现并不突出；BL-B01D1在EGFR突变的患者群体中表现比较突出，优于HER3-Dxd的29.8%，估计这个是BMS买的主要原因；SI-B001的在HNSCC中的结果优于Cetuximab，不过这些结果都有待进一步的确认。其他我就不赘述了，外界能看到的信息取决于别人披露的多少，以及临床样本的数量是否具有代表性，既然能卖的出去人家MNC也不是傻子。
正文
关于EGFR和HER3百利天恒一共开发了两个项目，一个是SI-B001，另一个是BL-B01D1，其中BL-B01D1是以SI-B001为基础开发的ADC。
根据专利的信息，EGFR抗体部分为人源化的西妥昔，亲和力为4.61nM；HER3抗体来源于MM-111，亲和力为117nM。关于人源化的方法没看太懂，大概是根据结构分析将Cetuximab的框架区上的一些氨基酸换成了人的氨基酸，选择的cutoff值为人胚系基因出现频率大于5%，也不清楚用了什么模板，总之突变的位点不多。
前面选择的突变好像都通过DS来计算抗体的稳定性，然后为了进一步增加稳定性也做了一些工作包括把VL的FR4换成了lambda的FR4结尾，最后从人源化的结果来看我也不是很理解，毕竟人源化的比例也不高。下面分别是重轻链的可变区在imgt中的检索结果：
从专利中对Fadu细胞增殖抑制的结果显示双抗对细胞的增殖抑制完全来源于EGFR抗体，而他们的人源化EGFR抗体的抑制能力强于西妥昔所以看上去是双抗的抑制能力所有增强。SI-71M1为人源化EGFR单抗，SI-71M14为人源化EGFR x HER3双抗，SI-X6.4为cetuximab x HER3双抗。
海报中数据也比较类似，只有在HER3配体的刺激下双抗与EGFR单抗或者单抗联用的差异才显示出来，此处的Parental αEGFR Ig可能是Cetuximab，说明双抗还是有一些协同作用可以抑制NRG1引起的细胞增殖，不过缺少Parental αEGFR Ig x HER3 双抗组，这里只有联用组。
从胞内信号的磷酸化抑制来看对于HER3的磷酸化抑制来说双抗比起联用也有些协同作用，从另一个方面来说他们选择的这个HER3抗体太弱，人家Patritumab单抗也能达到一样的抑制效果。
不过在小鼠体内的药效就开始拉开差距了。
MM-111是Merrimack开发的一个HER2-HSA-HER3三抗，见下图，其中HER3抗体来源一个6.7 × 109库容的噬菌体文库。Merrimack认为曲妥株单抗和lapatinib不能抑制HER3配体诱导的HER2耐药，因此他们做了一个HER3-HSA-HER2的三抗，可以同时结合HER2和HER3，阻断HER3配体诱导的HER3激活。根据他们的结果这个双抗对HER3信号通路的抑制依赖于HER2的表达，所以从抑制HER3信号通路的角度EGFRxHER3也能达到相同的效果。只不过临床结果差强人意，原因多方面，我个人的角度不太倾向使用HSA来延长半衰期，这可能会影响抗体的肿瘤穿透能力。
这边选择的HER2以及EGFR都是明确的肿瘤驱动基因，这类靶蛋白作为驱动基因的时候一般是以胞内激酶区域突变、抗体结合表位突变或者旁路途径的激活而发生耐药，很少会以降低表达量或者丢失作为肿瘤的耐药因素，同家族的HER3就是其中一个旁路途径，虽然HER3的表达水平低于EGFR和HER2，很多文献都表明NRG1可以诱导HER3与EGFR或者HER2的异源二聚从而激活下游通路引起细胞增殖，通过HER3抗体能够抑制NRG1诱导的肿瘤细胞增殖，这也是许多双抗的设计初衷。百利的双抗在体外的活性结果也显示双抗的两个靶点之间的有一些协同作用但是比较弱，这可能是HER3的活性较弱所导致。
总结
从临床来说SI-B001的开发是与化疗联用，适应症包括NSCLC、HNSCC、CRC和ESCC等，SI-B001的剂量达到了16mg/kg远大于Cetuximab的250mg/m2，这边的毒性还是以化疗的血液毒性为主不过三级以上的皮肤毒性发生率为16%，从有限的结果看在HNSCC中的结果效果远远优于cetuximab与化疗的结果。这结果说明双抗中HER3的加入影响了双抗在体内的分布降低了EGFR单抗的毒性同时也带来了更优的临床效果。虽然这款双抗还有提高的余地，但是百利的执行力足够强能够迅速把这么一款药物推进临床跟后来者拉开了足够的距离，在别的公司靠这点数据别说往临床推了，基本上看到这么差的体外数据甚至都不会考虑做小鼠体内实验。
备注：本报告内容及观点仅供参考，不构成任何投资建议！
参考文献
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WO_2022061255_A1
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https://systimmune.com/documents/SI-B001-201-2023ASCO-poster-final.pdf
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https://systimmune.com/documents/SI-B001-201-2023ASCO-poster-final.pdf
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https://systimmune.com/documents/SI-B001-206-and-209-2023ASCO-poster-final.pdf
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A Phase 1 and Pharmacologic Study of MM-111, a Bispecific HER2/HER3 Antibody Fusion Protein, in Combination with Multiple Treatment Regimens in Patients with Advanced HER2 Positive Solid Tumors
