SAR443216的临床结果

最近在回顾ESMO的海报，看到了SAR443216的临床结果，SAR443216是一款HER2/CD3/CD28的三抗，去年赛诺菲披露根据初步的结果决定终止HER2/CD3/CD28的开发，同时另一款CD38/CD3/CD28也同样被踢出管线。当时就估计可能是毒性较大有效性不足的原因，直到在今年的ESMO把一些临床数据披露了出来才证实了当时的猜想。

结果

先看一下临床设计，这是一项一期临床，一共设计了9个剂量水平，分成两个预先给药组，入组的均为HER2阳性/突变的晚期实体瘤患者。首要终点为DLT、TEAE及SAE等，次要终点为有效性、PK和ADA。

然后是安全性，共40例患者接受了SAR443216，在两周预先给药组共有三例患者发生DLT（1例在180ug剂量发生2级心脏衰竭，两例患者在720ug剂量发生4级ALT上升）。三周预先给药组未发生DLT。所有剂量组最常发生的TEAE为CRS（50%，1-2级）、pyrexia（35%，1-2级）和ALT/AST上升（32.5%，1-4级）。两周预先给药组有7例患者死亡，但是认为与临床试验药品无关，不过三周预先给药组未报道有患者死亡。

然后是有效性，比较简单ORR为0,DCR为35%。

最后是PK和ADA，目前爬坡的剂量看比较低，PK尚未达到线性，T1/2在1-2天不等。ADA发生的比例比较高，但是看起来可能跟用药方式有些关系，两周预先给药的比例为27.6%（8/29），三周预先给药的比例为9.1%（1/11）。最后每次给药后都能观察到短暂的IL-2和INFg上升，这个结果还是比较奇怪的，其他的TCE基本在第一周期有较明显的上升，随后的周期变化并不明显，不晓得这个是什么原因。

讨论

总的来说SAR443216有效性不足毒性较大，失败的原因主要有两点，1靶点选择不行，2三抗的设计不行。

关于HER2这个靶点做成TCE其实早就有人做过，且当时就是因为毒性较强导致临床无法继续进行，虽然ADC在HER2这个靶点大杀四方但是TCE与ADC的逻辑并不一样，ADC本质上是化疗对于靶点的要求是越高越好，对靶点的特异性要求就没那么高，ADC主要的相关副作用还是血液毒性即使是on-target off-tumor毒性对靶点的表达还是有一定要求的；相反TCE对靶点的要求主要就是特异性好而对表达水平要求比较低一般几千就能有效杀伤，类似HER2这样的靶点虽然肿瘤表达很高，但是分布广在正常组织也有一定表达，所以on-target off-tumor毒性肯定比较强，而且分布广泛的靶点也会导致较高的TMDD，药物的PK和肿瘤穿透都会存在问题，个人感觉HER2这个靶点在TCE这个方向上无论是优化抗体结构还是做成前药都有一定难度。

另外就是三抗的设计了，SAR443216中的CD3和CD28端使用的是CODV-Ig平台，他们设计的初衷是为了解决DVD-Ig外部的Fv1对内部Fv2的空间位阻，从结构上看CD3和CD28的CDR是相反的朝向并且都暴露在溶剂中。

蛋白结合水平也说明三种抗原同时存在对抗体的结合并没有影响，其实设计还是比较成功的。

从结合来看与CD3以及CD28的结合还是有点高的，另外这俩靶点在T细胞上表达广泛，CD3就不用多说了，CD28在静息还是激活的T细胞也都持续表达，估计很容易就结合到外周的T细胞上，另外从来源于同一个平台的CD38/CD3/CD28的临床前数据来看CD3/CD28的双抗就足以激活T细胞了，这也增加了毒性的风险。从下图看他们优选的是CD3位于近端CD28位于远端的结构，但是因子释放也更强；报告基因实验结果显示CD3/CD28也能够诱导T细胞激活，虽然对CD3的依赖比较强，但是没有CD38的时候也有活性；最后就是T细胞的增殖也能看出来，没有CD38的时候其实是可以激活T细胞的。

不过这种激活可能是同时结合到同一个T细胞上导致的，也可能是CD3和CD28结合到不同的T细胞上所导致，同样这篇文献中也有结果显示X/CD3/CD28能够杀伤表达CD28的MM细胞，所以这会不会导致T细胞杀死了T细胞，同时也表现出T细胞被激活。

SAR443216的文章中即使有X/CD3/CD28这样一个对照，对照组里面也没有做，大家猜一猜把这个加进去会是什么结果呢？

参考文献：

1. Phase 1/1b Open-label Study of an HER2-targeted T-cell Engager‒SAR443216 in Patients with Advanced Solid Tumors: Intravenous Dose-escalation Results

2. CODV-Ig, a universal bispecific tetravalent and multifunctional immunoglobulin format for medical applications

3. A trispecific antibody targeting HER2 and T cells inhibits breast cancer growth via CD4 cells

4. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation