信达IBI318的临床数据

抗体
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前几天在跟人聊那些让人眼前一亮但是一做一个不吱声的双抗时还提到了IBI318这个抗体，今天刷文献的时候就看到了IBI318的临床报告，估计对这个临床结果好奇的人不在少数，所以赶紧看了看。

首先回顾下临床前的数据

IBI318 (LY3434172)的的结构为1:1见下图，其中抗PD-1部分为LY3342903，抗PD-L1部分为LY3300054，异源二聚化的技术来源于Zymeworks的技术，为了确保每个同源轻链与其各自的重链正确组装，在轻链恒定区和重链CH1中引入了一组突变，Fc区域通过引入LALADS消除效应功能。

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LY3434172与PD-1和PD-L1蛋白的亲和力保持了亲本抗体的亲和力。

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但是细胞结合的EC50会大几倍，不过功能实验上无论是报告基因还是MLR或者肿瘤细胞杀伤都显示出比单抗更优的活性。

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PBMC人源化小鼠模型显示LY3434172的具有显著的抑瘤作用且优于同等剂量的单抗以及联用。

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IBI318的临床数据

RP2D的确定

这是IBI318的Ia/Ib期研究，共入组了103名患者接受治疗，Ia期涉及剂量递增和安全剂量扩大，而Ib期侧重于非小细胞肺癌(NSCLC)和鼻咽癌的初步安全性和有效性评估。患者的分布、剂量、组别的差异详见下面的流程图。

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不同剂量发生3级以上的发生的比例见下表，在1200mg Q2W发生两个DLT，MTD为600mg Q2W。在接受10到600mg Q2W剂量的患者中观察到了初步疗效。

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PKPD分析表明，IBI318在300mg Q2W时保持了足够的药物暴露和相对饱和的受体占有率，在0.3至1200mg的剂量组中药物消除率随着剂量的增加而降低并在≥300mg时趋于稳定，300mg Q2W第1周期和第4周期后的半衰期分别为130.4和156.2小时。

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ADA检测发现，21名患者中的19名发现了抗抗体，低于100mg的ADA阳性患者多次给药后由于ADA导致药物暴露不足，剂量大于300mg时可以克服ADA的影响，保持稳定的药物暴露。

基于以上Ia的研究，综合考虑了安全性有效性，PK和PD的数据，Ib的RP2D确定为300mg Q2W。

安全性

在整个队列中，88名患者(85.4%)发生了任何级别的TRAE，10名患者(9.7%)经历了≥3级的TRAE，12名患者(11.7%)出现了治疗相关的严重不良事件(TRSAE)。61名Ib期的患者中53(86.9%)发生任何级别的TRAE，5名患者(8.2%)经历了≥3级的TRAE，导致剂量中断和治疗停止的TRAE分别为11名 (18.0%)和4名(6.6%)患者。最常见的≥3级TRAE是免疫性肝炎和注射反应。

有效性

在入组的103名患者有16名患者PR（15.5%）其中确认的为10名患者（5名为未经治疗的NSCLC，3名为未经IO治疗的NPC），35名患者SD（34.0%），0RR为15.5%，DCR为49.5%。接受RP2D治疗的患者中可评估疗效总的共有57名，12名患者获得PR（21.1%，其中9名经过确认）。

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  1. 在队列A（IO-failed NSCLC, n = 10）中，没有患者获得PR，但3名患者SD，7名患者PD。 SD的持续时间分别约为1、2和4个月。
  2. 在队列B（immunotherapy-naïve NSCLC patients with a PD-L1 TPS of 1–49% who had failed or were intolerant to first-line chemotherapy, n = 8），一名患者在第一次肿瘤评估中获得PR，但随后出现PD ，三名患者患有SD。
  3. 在队列C（treatment-naïve NSCLC patients with a PD-L1 TPS ≥ 50%, n = 11）中，5名患者确认PR，4名患者SD，ORR为45.5%，DCR为81.8%，中位PFS为6.93个月。
  4. 在队列F（immunotherapy-naïve NPC patients who had failed chemotherapy, n = 10）中，三名患者PR，两名患者SD，ORR为30%，DCR为50%。
  5. 在队列K（immunotherapy-failed NPC patients, n = 9）中，6名患者出现SD，DCR为66.7%。

讨论

无论从安全性和有效性来看这款双抗都不是很出彩，ADA的比例很高，药物剂量较低的时候会影响暴露，通过提高剂量才能获得稳定的药物暴露；但是IBI318高剂量下毒性较强，MTD为600mg这与其他的PD-(L)1抗体相比强了很多；有效性的数据也比较勉强，在队列C（未经治疗的NSCLC， TPS≥ 50%）和队列F（未经IO治疗的NPC）才能看到疗效，且PFS也没能超过同类型单抗的数据。总之尽管在临床前研究中观察到较强的T细胞激活作用，但是临床试验并未达到预期结果。

参考文献

  1. The first-in-class bispecific antibody IBI318 (LY3434172) targeting PD-1 and PD-L1 in patients with advanced tumors: A phase ia/ib study

  2. Bispecific targeting of PD-1 and PD-L1 enhances T-cell activation and antitumor immunity