Lag-3抗体联合PD-1抗体在晚期鼻咽癌和其他实体瘤中的临床结果
以抗PD-(L)1为基础的免疫疗法已经是许多肿瘤治疗的基石药物，但是如何提高PD-(L)1抗体的响应成了亟需解决的重要问题，无论是免疫检查点已经上车的还是没能赶上第一个风口的都必须参与到这波决定下半辈子是吃肉还是喝西北风的竞争。
背景
通过联用或者组双抗的策略一直都是给IO疗法增效的方法，包括与化疗、靶向药、抗血管生成以及IO类的靶点等。今天介绍的LAG-3就是其中一个IO类靶点，作为免疫检查点的靶点在耗竭的T细胞上高表达，同时阻断PD-1和Lag-3可以逆转CD8 T细胞的耗竭并且提高细胞毒性。基于联合治疗的协同作用，2022年3月18日，FDA正式批准抗Lag-3单抗（Relatlimab）联合抗PD-1单抗（Nivolumab）的联合方案用于转移性黑色素瘤的治疗。LBL-007是一款全人Lag-3抗体，可以特异的结合并抑制Lag-3。根据临床前研究，LBL-007不但具有比Relatlimab更强的功能，而且在小鼠模型中跟PD-1抗体也具有协同作用。
临床结果
这是一项开放标签单臂多中心剂量递增和扩展的IB/II期试验。入组的患者包括30例NPC、13例SCLC、12例adNSCLC、9例sqNSCLC、8例ESCC、5例HNSCC和3例CCA，患者中IO经治的有47例，LBL-007剂量为200mg或者400mg，toripalimab剂量为240mg，给药频率均为3周每次。中位随访时间为26.0月，中位持续治疗时间为5.0月。
因为有5例患者中断治疗并且没有留下影像评估结果所以在剩余的75例患者中评估了抗肿瘤活性。一共10例（13.3%）患者获得确认的客观反应均为PR，分别为6例NPC、2例sqNSCLC、1例HNSCC和1例ESCC，DCR为54.7%。
在12例IO未经治的NPC患者中，ORR为33.3%，DCR为75.0%，PFS为10.8月，DOR为15.0月；在17例IO经治的NPC患者中，ORR为11.8%，DCR为64.7%，PFS为2.7月，DOR为13.5月。能看出IO经治的患者对联用相应略差，这与其他的研究结果一致。这也说明目前PD-(L)1还是得往前线走，后线的响应受前线治疗影响较大。
在其他肿瘤中ORR为8.7%，DCR为45.7%。6例sqNSCLC未经治患者有1例患者PR，2例sqNSCLC经治患者中1例患者PR；8例ESCC患者只有1例IO未经治的患者获得PR；4例IO未经治的HNSCC有1例患者获得PR，其余SCLC和CCA或者均未见响应。
整体安全性良好未见DLT，76.3%的患者发生任何级别的TRAE，9例患者发生G3或者G4的TRAE，8.8%的患者因为sTRAE导致治疗终止，未发生治疗导致的死亡。
分析
对38例患者进行Lag-1和PD-L1的表达分析，其中25例子患者Lag-3高表达，12例患者PD-L1高表达，这些患者中，Lag-3表达≥2的患者ORR为28.0％，而LAG-3表达<2的患者为7.7％。在15例NPC患者中，Lag-3表达≥2的患者的ORR为40％，而Lag-3表达<2的ORR为20％。重点是8例PR的患者中有7例患者Lag-3表达≥2，不过PD-L1的表达对疗效影响的关联性就比较弱了，ORR分别为25.0%和19.2%。
讨论
目前PD-1和Lag-3的组合已经在晚期黑色素中获批，但是在另外的一些肿瘤中疗效有限。本试验发现这种组合疗法在晚期NPC中也显示出优异的抗肿瘤活性，无论是ORR和PFS都优于PD-1抗体单药的临床数据。而且还发现在IO未经治的患者中的疗效优于IO经治的患者，同时在Lag-3高表达的患者可以观察到更有效的抗肿瘤效果。
参考文献
- Anti-LAG-3 antibody LBL-007 plus anti-PD-1 antibody toripalimab in advanced nasopharyngeal carcinoma and other solid tumors: An open-label, multicenter, phase ib/II trial
