SCLC获批的PD(L)-1单抗

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近期看到国内的免疫疗法在SCLC中相继获批，为国内的患者带了更多的治疗选择。看到了发布的一些数据挺不错，跟记忆中的有些差异，因此决定把一些数据翻出来看看。

SCLC为肺癌中的一类亚型，恶性程度高、侵袭性强，容易较早出现远处转移，整体预后差。大部分病人发现时已是ES-SCLC，未出现免疫疗法前ES-SCLC一线标准化疗方案为依托泊苷联合卡铂或顺铂化疗，虽然SCLC对于化疗敏感，但是易于复发耐药，后线疗法匮乏。不过话说在免疫疗法一线治疗扎堆的现在也是。。。

PD-1/PD-L1单抗在SCLC一线治疗的探索

在我印象中有国产药物上市之前，国内就两款进口的PD-L1抗体可用，曾经也看到过有PD-1抗体在SCLC做过探索，尽管能看到患者有获益但是缺乏统计学意义。国产免疫疗法中，汉斯状(Serplulimab)(有谁能告诉我这个名字有什么含义吗)成为全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，紧接着是Adebrelimab也宣布获批上市，用于联合化疗一线治疗ES-SCLC，最后君实也宣布PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的三期临床达到主要研究终点，这三个临床的PI都是吉林省肿瘤医院程颖教授。

Atezolizumab

Atezolizumab是一个人源化的PD-L1单克隆抗体，可以阻断PD-L1和PD-1的相互作用，解除免疫抑制恢复抗肿瘤免疫。IMpower133是一项三期临床研究，评价Atezolizumab或者安慰剂联合卡铂以及依托泊苷一线治疗ES-SCLC。中位随访时间为13.9个月，免疫联合化疗组的中位OS为12.3个月，安慰剂组中位OS为10.3个月(HR=0.70,P=0.007)，中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77,P=0.02)；安全性方面两组患者治疗相关副作用无差异；两组患者的ORR和MDR也无明显差异，但是Atezolizumab组有更多的患者有持续响应；对于脑转患者Atezolizumab的治疗效果与对照无差异。

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durvalumab

durvalumab是一个PD-L1的全人IgG1抗体，Tremelimumab是一个CTLA-4的全人IgG2抗体，CASPIAN是一项三期临床试验，目的是评估durvalumab±Tremelimumab联合依托泊苷以及顺铂或卡铂（铂-依托泊苷）一线治疗ES-SCLC的安全性和有效性。中位随访时间为25.1个月，durvalumab+Tremelimumab联合化疗组的OS对比化疗组没有明显提升(HR-0.82，P=0.045)；durvalumab联合化疗组和化疗组的mOS分别为12.9个月和10.5个月、18个月的生存率分别为32.0%和24.8%、ORR为68%和58%，与化疗相比durvalumab联合化疗组显示出持久的生存率获益；安全性方面，三组患者不良事件发生率基本一致，但是durvalumab+Tremelimumab联合化疗组有更多的比例导致停药或者死亡，另两组患者基本持平。

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Pembrolizumab

KEYNOTE-60是一项随机双盲的三期临床试验，比较Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC。Pembrolizumab联合化疗对比化疗12个月时的PFS分别是13.6%和3.1%，24个月时的OS分别时22.5%和11.2%(HR=0.80, P=0.0164但是错过了显著性差异阈值P=0.0128)，ORR分别是70.6%和61.8%；安全性方面联合组与化疗组基本一致但是联合组有14.8%的患者因为不良事件停药，而化疗组为6.3%。

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serplulimab

ASTRUM-005是一项在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中比较serplulimab联合化疗及安慰剂联合化疗的Ⅲ期临床研究，serplulimab组的mOS为15.4个月化疗组为10.9个月(HR=0.63, P<0.001)，serplulimab组mPFS为5.7个月化疗组为4.3个月(HR=0.48)，两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。安全性方面两组的差异不大。

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Adebrelimab

CAPSTONE-1研究是一项评估Adebrelimab联合化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验，Adebrelimab联合化疗中位OS达15.3个月（vs 化疗 12.8个月，HR 0.72 p＝0.0017），2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%）；中位PFS达5.8个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险达33%（ HR 0.67 p＜0.0001），1年PFS率达19.7%（vs化疗 5.9%）；在全部治疗相关AE和≥3级治疗相关的AE方面，Adebrelimab联合化疗组与安慰剂联合化疗组发生率相似。

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总结

患者的入组情况：

CAPSTONE-1入组的都是中国人群；5个临床患者平均年龄差异不大，ASTRUM-005和CAPSTONE-1都有60%以上的患者65以下，但是从分布来看CAPSTONE-1的患者基本都在55-67岁之间；抽烟人群的比例挺有意思，定义不明确还是病人否认？CAPSTONE-1脑转患者比例最低为2%。

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主要临床结果：

免疫疗法基本都能延长两个月以上的OS，ASTRUM-005延长了4个多月！这几个后线的疗法也公开部分数据了，个人也看不出差异，难道进展后继续使用免疫疗法也有一定作用？CAPSTONE-1患者接受后线疗法的比例较高，另外因为都是中国人群，安罗替尼使用的比例也比较高，安罗替尼作为国产后线的靶线药基本是所有医生的首选，对照组也能达到12.8个月是这个原因吗？ASTRUM-005也有10%的患者后线使用安罗替尼，却没有那么高，为啥呢？从国内的一项真实世界回顾性研究的数据看，Atezolizumab和durvalumab在一线免疫疗法的OS也能达到19.0个月优于化疗组的12.0个月。durvalumab对比Atezolizumab患者的OS更长（20.0 vs 17.0个月）。其中分析PFS以及OS延长的原因包括：放疗可以延长免疫疗法的PFS以及OS；后线的治疗大部分患者依旧选择免疫疗法；生存者偏差例如疗效差的患者失联等。

临床 药物 靶点 mPFS (月) mOS (月)
IMpower133 Atezolizumab PD-L1 5.2 vs 4.3 12.3 vs 10.3
CASPIAN durvalumab PD-L1 5.1 vs 5.4 12.9 vs 10.5
KEYNOTE-60 Pembrolizumab PD-1 4.5 vs 4.3 10.8 vs 9.7
ASTRUM-005 serplulimab PD-1 5.7 vs 4.3 15.4 vs 10.9
CAPSTONE-1 Adebrelimab PDL-1 5.8 vs 5.6 15.3 vs 12.8

安全性：

免疫疗法跟化疗相比安全性更好这基本是共识，几款药物的安全性基本类似。但是非要比个高低优劣，我个人觉得作为药物副作用跟疗效基本是相伴随的，每个人对于疼痛或者不适的忍耐是不一致的很难有个标准，但是对于肿瘤患者来说除非发生进展或者不可耐受的副反应，抗肿瘤药物肯定会一直使用，因此只要关注停药或导致死亡的比例即可。

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讨论

  1. 虽然几项研究证实免疫疗法联合化疗能够改善广泛期小细胞肺癌的OS，但对PFS没有获得一致的结果。患者二线化疗的响应值一般都比较低，如何能够延长PFS应该是需要考虑的问题。
  2. 从mOS看ASTRUM-005和CAPSTONE-1都达到了15个月以上，极大的延长了患者的生存期，话说现在也很期待君实的临床数据呢；其中CAPSTONE-1对照组的生存期也达到了12.8个月，可能是后线疗法的作用。
  3. 小细胞肺癌对于化疗的反应很敏感但是很容易进展耐药，免疫疗法的出现为患者带来了两个月的生存期延长，而且都在一线，后线的疗法依旧比较匮乏，我们从这几个临床的结果看患者接受后续治疗的时间更短，且使用免疫疗法的比例也更低，因此希望以后能有更多的注意力集中到后线的患者。

参考

  1. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer

  2. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial

  3. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study

  4. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial

  5. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

  6. Efficacy and Safety of PD-L1 Inhibitors plus Chemotherapy versus Chemotherapy Alone in First-Line Treatment of Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Real-World Study

  7. https://www.jlszlyy.com/index/news/id/10469.html