抗体的特异性(specificity)、多反应性(polyreactivity)和多特异性(polyspecificity)
B细胞在骨髓中通过V(D)J重排产生初始抗体库，这一过程不依赖外源抗原刺激，初始抗体库的主要特征就是多反应性，此时的多反应性使它们可以识别广泛的自身或者外源的抗原，最大程度的识别外来抗原可以更好的保护机体；在与抗原接触后B细胞被激活并迁移至生发中心(germinal centers, GCs)，在此处B细胞经历克隆扩增、体细胞超突变、亲和力选择以及分化成浆细胞和记忆B细胞，这个过程只有少数的B细胞能够通过筛选，大部分筛选失败的B细胞会发生凋亡；体细胞超突变会在CDR以及FR区域引入氨基酸突变，这个过程会提高抗体对抗原的亲和力，具体的机制目前仍不清楚，但是高亲和的B细胞更有筛选优势。抗体结合抗原的能力主要由抗体上抗原结合槽决定，每个抗原结合槽(由50-70个氨基酸组成)都包含数个相互重叠的由15-20个氨基酸组成的互补位(paratope)，这些互补位都拥有特异的结构能够与抗原表面特定的区域相互契合。
表位 (epitope)，也称为抗原决定簇 (antigenic determinant)，与表位(epitope)结合的抗体部分称为互补位(paratope)，它们之间是相互依赖的关系，有了表位才有互补位，反之亦然。
因为基本每个抗体都会同时拥有数个互补位，这些互补位能够与相同或者不同抗原上的不同表位结合，所以几乎不可能找到一个单特异性的抗体只结合一个抗原；因为这要求这个抗体在抗原结合槽部分的其余大约50个氨基酸不与其他抗原结合，这几乎是不可能的！不过空间位阻有时候会阻止一个抗原结合槽同时结合两个抗原，但是如果两个互补位距离较远且不重叠时可能会存在一个抗原结合槽同时结合两个抗原的现象。
对于治疗行抗体，抗体的多反应性是指与胞外基质或者细胞膜有低水平的非特异性结合能力，这种非特异的结合主要由抗体携带的正电荷以及疏水区域带来，并给抗体PK以及活性带来负面影响；另外抗体的多特异性是指抗体的特异的脱靶，能够与结构以及序列非同源的另一个抗原有较高水平的结合。下图解释了抗体的多反应性和多特异性。
抗体的特异性
在早期生物学家认为针对不同种类致病菌成员的抗血清是完全特异性的，但是后来发现针对不同物种细胞产生的抗血清与许多其他物种的细胞能够发生交叉反应，现在我们了解到一个抗原不仅能够诱导具有绝对特异性的单一抗体，还能够引发可以与许多相关抗原发生交叉反应的全谱抗体。抗体的特异性不再被认为是一个有或者没有的现象，而是与不同结构的分子拥有何种程度的契合度的问题。
多肽相互结合的能力通常由疏水相互作用所驱动，其结合的特异性可以通过结构的互补以及界面上相反电荷的氨基酸来提高。分析抗体表位以及互补位的方法是通过抗原抗体复合物的3D模型，辨别哪些氨基酸之间有相互作用。每个蛋白的表面具有许多的互补位，当分别获得针对两个抗原的抗体基本可以别归为三类：1,抗体可以同时识别两个抗原上的相同表位；2,抗体互不交叉；3,抗体可以识别相似的表位。
一些片面的想法是高亲和力的抗体特异性更好，因为它们比低亲和力的抗体在结构上更加契合，然而事实是特异性跟亲和力之间没有任何相关性。
抗体的多反应性
最开始发现抗体的pI与抗体的非特异性结合相关，通过修改抗体可变区的电荷能够调整抗体的非特异结合以及半衰期。（为了避免误导解释一下，高pI并不一定会影响PK，影响PK的主要是局部电荷的分布，分布平均的PK相对更长）。在外周携带高正电荷抗体的清除途径包括负电荷的细胞膜，或者血管内皮附近的软骨素、肝素和唾液酸。在体外可以通过一些高通量的实验来识别抗体的多反应性，比如与肝素、杆状病毒、DNA以及HEK293细胞结合等均可以很好的反应体内基于电荷的多反应性表现。除了电荷，疏水也是多反应性的因素之一，这与之前提到的抗原抗体结合驱动因素一样！
抗体的多特异性
抗体的多特异性指抗体特异的脱靶，相比多反应性，抗体的多特异性更难被发现，也会影响抗体药物的PK以及活性，甚至带来靶点相关的毒性反应。但是也有一些正面的案例比如TWO in ONE的双抗也是基于类似的原理。
前面提过抗体的互补位由15-20个氨基酸组成，抗体的6个CDR几乎不能形成一个大的单独的互补位来识别一个大表位，只能形成数个小的互补位来识别不同的表位。抗体的结合区域表面积约为280nm^2^，而互补位的表面积为30-110nm^2^不等，具体大小根据不同的抗原类型而定。所以抗体基本不可能只结合某一个表位或者抗原，虽然大多数时候抗体表现为对某个抗原的高特异性。
蛋白表位一般分为连续表位和不连续表位，依据组成表位的氨基酸在肽链上是否连续来判断，大部分的表位是不连续的；抗体识别抗原是通过6个CDR区域，这些位置的氨基酸在体细胞超突变期间发生突变以提高跟抗原间的亲和力。互补位(由6个CDR上的氨基酸组成)基本都是不连续的，如果有一段识别某个表位的多肽，把这段肽替换抗体上某一个CDR则可以使抗体识别另一个抗原。
近年来，通过抗体抗原复合物的晶体学分析阐明了越来越多的抗体结构，这使我们能够更好地了解抗体特异性的结构基础。抗体的CDR长度差异很大，而抗原结合位点内的单个互补位通常由10-20个残基组成。CDR上与抗原相互作用的氨基酸残基一般称作SDR，它们比不接触抗原的残基变异度更高。基于对抗体-抗原复合物的分析结果表明，本质上抗原的识别是通过结构互补以及物理化学性质的互补所决定，但是体细胞突变过程是随机的，并且导致亲和力改善的突变与接触残基没有直接关系。抗体的特异性讨论仅在抗体是否能够区分已知的抗原时才有意义。
