TIGIT抗体通过髓系细胞和Treg来提高PD-L1的治疗效果

TIGIT作为免疫抑制性受体，虽然许多机制仍未探明但有数据显示TIGIT在免调节中扮演着重要角色，所以很多公司都将TIGIT当成下一个PD-1来开发。然而随着不断的临床数据被披露，很多公司又悄咪咪的将TIGIT从管线中挪出来。

背景

罗氏作为为数不多的仍然对TIGIT具有信心的公司尽管开发Tiragolumab的过程历经挫折但是依旧在此靶点推进TIGIT+PD-L1的组合疗法。最近他们也报道了SKYSCRAPER-08最新的临床进展，与cis/taxol相比T+A+cis/taxol将OS从11.1月延长到15.7个月，PFS从5.4个月延长到6.2个月，T+A+cis/taxol组的ORR为59.7%。整体的安全性良好，不良事件、治疗相关不良事件和导致停药的不良事件发生率都比较低。不过此研究比较可惜的一点是没有PD-L1+cis/taxol组，不清楚TIGIT具体在临床中发挥了多大作用，虽然从历史数据中可以推测TIGIT抗体可能有发挥了部分效果，不过还是得需要确凿的数据才能令人信服。

今天分享他们刚刚发表的一篇文章，主要对CITYSCAPE 2临床试验的结果进行生物标志物研究，对应的临床结果之前也已经报道过了，Tiragolumab(T)与Atezolizumab(A)的组合疗法与Atezolizumab(A)单用相比展现出更优的疗效(Cho et al., 2022)，而且T+A组合在PD-L1 TPS>50%的患者中响应更好。数据就不展示，感兴趣的自己去看一下。

通过对患者样品的分析发现肿瘤微环境中更多的巨噬细胞和Treg细胞数量与T+A组合的临床获益正相关而与A的临床结果无相关性。另外通过患者血样的分析发现，外周中巨噬细胞的激活也与T+A组患者的临床获益相关。最后通过小鼠模型验证TIGIT抗体可以重塑肿瘤微环境，而且Fc的效应功能对于TIGIT抗体发挥抗肿瘤效果具有重要的作用。下图是大概的研究总结。

Tiragolumab的临床获益源于肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和Treg细胞

对参加CITYSCAPE试验的患者(n=105)的治疗前肿瘤样本进行了RNA测序(RNA-seq)分析。这群患者的生存曲线如下，基本与整体的疗效一致。

为了研究T+A组合获益的机制，根据肿瘤内白细胞和基质细胞基因表达特征对患者进行分层，并评估每个特征与临床结果的关联性，发现CD8效应T细胞与T+A与患者的ORR改善相关，但是与对照组(A)相比T+A组合疗法中TAMs和Treg细胞更高的浸润也与ORR改善相关。

为了确认RNA测序的结果，使用免疫荧光对部分肿瘤切片进行免疫荧光染色，染色的结果与RNA测序的结果一致，在具有高TAM和Treg细胞特征的样品中可以检测到大量的CD68+细胞和FOXP3+细胞。

生存曲线分析发现TAMs、Treg、单核细胞以及CD8效应T细胞的浸润对T+A组患者的更长OS相关，而A组患者仅有CD8效应T细胞与患者OS获益相关。

这些数据表明，除了检查点抑制剂的典型相关性(例如 CD8+效应T细胞和PD-L1表达)之外，T+A 组合的治疗效果还与TAM和Treg细胞相关。

血清中的髓系蛋白与Tiragolumab获益相关

因为无法获得治疗中的肿瘤活检样品，作者使用收集的外周血样来探索CITYSCAPE试验中与联合治疗相关的治疗中信号。首先通过质谱检测血清中的蛋白，与C1D1(cycle1 day1)时相比到C2D1(cycle2 day1)时T+A组患者血清中髓系细胞表达的蛋白显著增加而A组患者并无变化。

RNA测序的结果也与质谱结果对应。

生存曲线结果也显示血清中这些髓系细胞表达的蛋白含量上升也对应更长的PFS和OS。

sCD163是单核细胞和组织巨噬细胞激活的标志物，分别通过质谱和Elisa检测患者血清中sCD163的含量，两种方法检测的结果比较相关，且生存曲线也表明sCD163上升与T+A组患者PFS和OS的改善相关，与A组则没有相关性。

Tiragolumab激活外周单核细胞

前面提到sCD163与T+A组患者的PFS和OS改善相关，因此接下来对T+A组患者在不同时间点的外周血中的免疫细胞进行转录组分析，发现在C1D15(cycle1 day15)外周细胞开始增殖，循环Treg数比例下降，中间型单核细胞在C1D15增加而经典单核细胞有减少的趋势。

基因富集分析显示，在C1D15时所有细胞的干扰素途径都被激活；到C2D1时仅剩下部分细胞的干扰素途径被激活，在单核细胞中也有新的信号通路被激活如氧化磷酸化途径、MYC通路等这些结果说明髓系细胞的激活是Tiragolumab发挥抗肿瘤作用的重要环节。

因为Tiragolumab保留了Fc效应功能且髓系细胞高表达FcγR，所以作者猜想Fc效应功能可能有助于抗体的抗肿瘤功效。接下来作者在小鼠模型中验证了他们的假设，具体结果就不展示了，总之这些数据表明TIGIT抗体可以通过激活Fc受体来改善肿瘤微环境如激活肿瘤相关巨噬细胞、调节肿瘤浸润的CD8和CD4细胞以及激活循环非经典单核细胞等。另外髓系细胞对TIGIT抗体与PD-L1抗体联用的抗肿瘤作用是必不可少的，TIGIT抗体可以通过巨噬细胞或者其他髓系细胞减少肿瘤浸润CD8T细胞的耗竭并且诱导T细胞向记忆T细胞转化。

讨论

对于免疫检查点抑制剂的生物标志物研究很多，其中也有不少的标志物得到临床的验证，其中TMB、PD-L1表达和dMMR/MSI得到广泛认可并可以预测ICI治疗效果。但是这篇文章的生物标志物研究发现除了PD-L1的表达水平肿瘤中的巨噬细胞、单核细胞和Treg与T+A组合疗法的生存期改善相关，同时血清中的髓系细胞来源多肽可以预测T+A组患者的治疗效果，最后也强调了Tiragolumab的Fc效应功能对改善肿瘤微环境提高T+A组合疗法的抗肿瘤效果具有重要作用。

参考文献

1. SKYSCRAPER-08: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of first-line (1L) tiragolumab (tira) + atezolizumab (atezo) and chemotherapy (CT) in patients (pts) with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC)
2. Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and Treg cells
3. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study