TROP-2 ADC

抗体
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TROP-2 这个分子在很久以前评估过，当时觉得这个分子表达分布很广并不特异，因此不太看好。但是这么几年下来，随着ADC的发展，TROP-2摇身一变成了一个治疗泛癌种的靶点，表达广泛反而成了一个优势？

TROP-2 的ADC

TROP-2的背景就不多说了，网上介绍的太多了，了解的已然了解。今天分享一些TROP-2的ADC分子。尽量介绍一些已经有临床报道的，这样可以根据临床的效果来判断ADC背后起作用的逻辑，以及后续的优化方向。

Trodelvy

提到TROP-2不得不提到的就是Trodelvy(IMMU-132)，这是第一个上市的TROP-2 ADC。Trodelvy的抗体部分为人源化的TROP-2抗体克隆号为hRS7，亲和力 KD=0.3nM；linker为不可降解但是pH敏感的CL2A，可以将毒素释放到肿瘤微环境从而发挥旁杀伤而不是仅仅杀伤肿瘤细胞；毒素为SN38。DAR值为7.6。下图为Trodelvy的示意图。

TROP2

SKB264

SKB264是四川科伦开发的Trop2 ADC，抗体部分也为hRS7；linker部分修改了跟抗体的偶联单元马来酰亚胺改称甲磺酰嘧啶，裂解位点还是碳酸脂；毒素也做了一些修改，代号为T-030，但是根据文献毒性跟SN38并无太多改变。DAR值为7.4。下图为SKB264的示意图。

TROP2

ESG-401

ESG-401为上海诗健生物科技有限公司和联宁（苏州）生物制药有限公司联合开发的一款TROP-2 ADC，2023 ASCO也汇报了初步临床研究数据。这款ADC的抗体也是hRS7，linker与之前的做了一些修改，为酶降解的VC linker，毒素为SN38，具体为MC-VC-PABA-DMEM-SN38。

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Dato-Dxd

Dato-Dxd为第一三共开发的TROP-2靶点的ADC药物，抗体为人源化TROP-2抗体，克隆号为hTINA1，这个抗体是他们获得的抗体中内化最强的一个，关于亲和力专利中的值为KD=63nmol。DAR值为4。下图为Dato-Dxd的示意图。

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SHR-A1921

SHR-A1921是恒瑞的 TROP-2 ADC与SHR-A1811采用同一载荷，通过GGFG可裂解连接子与抗体连接，抗体为改造的hRS7代号为PD3，提高了亲和力，KD=0.68nM，DAR值为4。

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RN927C

RN927C(PF-06664178)是辉瑞开发的一款TROP-2 ADC，抗体来源为鼠抗人源化，使用定点偶联技术，将毒素偶联在抗体重链的C末端，毒素为auristatin衍生物，DAR值为1.9。这款ADC目前处于终止状态，因为在3.6mg/kg剂量下就有33%的患者出现剂量限制性毒性，在耐受剂量下患者基本没有临床响应。

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讨论

以上是有临床数据披露的TROP-2 ADC，从Trodelvy的临床数据来看Trop-2 ADC的临床获益似乎与靶抗原的特异性表达无关，除了需要控制剂量限制性毒性以外对于上皮癌来说TROP-2 ADC都有一战之力。在专利以及临床前文献中也说明Trodelvy的机制主要就是将毒素释放到肿瘤微环境而不需要肿瘤的内吞，sacituzumab govitecan-hziy和free SN-38在患者体内的半衰期分别为23.4和17.6小时。与Trodelvy类似的是科伦的SKB264，从结构看SKB264就是Trodelvy的Fast Follow或者Me Better，毒素释放的方式都是依赖于pH的连接子，毒素的毒性基本也一致，临床前的数据与IMMU-132比就主打一个稳定，关于马来酰亚胺的连接子在血清中的稳定性究竟有多少的脱落？不过从科伦披露的一些数据看非头对头的临床数据SKB264的ORR略优于Trodelvy，且安全性也略占优势，今年的ASCO会议上也报道了治疗NSCLC的二期临床数据，感兴趣的可以自己去比较一下。

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另一个使用SN38为毒素的ADC为上海诗健生物的ESG-401，今年的ASCO会议ESG-401报告了初步的临床数据(见下图)，单看有效剂量下的ORR还行，不过这剂量看着有点大。“Regimen A=Q3W, Regimen B=D1,8,15 in a 4-week cycle”，在这么大的剂量下安全性还行。不过这么大的剂量，除非ADC的工艺、生产以及储存成本比人低，否则怎么打价格战呢？

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这三款ADC平行比较一下，是否可以说明对于SN38这类的低毒毒素其实还是比较适合肿瘤微环境释放的碳酸酯类的linker，稍微稳定些的VC linker还是适合毒性更高一些的Dxd或者依喜替康？

Dato-Dxd是Trodelvy的另一个主要竞争对手，在临床上也展示了良好的耐受性和有效性，这次的ASCO Dato-Dxd联合Pembrolizumab±铂类治疗NSCLC，并显示出显著的疗效和安全性，不过ILD依旧挥之不去。

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恒瑞的SHR-A1921近期也报道了临床数据不过在较低的剂量就出现剂量限制性毒性。这两个DAR4的ADC与ESG-401比较一下临床的数据可以说明SHR9265的毒性确实强于Dxd强于SN38，另外设计ADC时需要综合考虑毒素的强弱与linker的稳定性，同时靶抗原的表达分布也需要考虑进去。

最后对于RN927C，似乎也说明对于TROP-2这类动辄表达量上数十万且广泛表达的靶点并不适合使用毒性比较强的auristatin衍生物，还是仅仅是PF06380101的问题？因为同样高表达的HER2靶点也有使用MMAE并且上市的ADC药物。

另一个终止开发的也是以微管抑制剂为毒素的TROP-2 ADC百奥泰的BAT-8003，这款ADC是通过定点偶联技术将抗体与Batansine(美登素衍生物)进行偶联，linker为不可剪切的linker，抗体来源也是hRS7由岩藻糖敲除的细胞系表达，从而增强抗体的效应功能。

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目前还有两款以微管抑制剂为毒素的ADC处于临床阶段，一款是杭州多禧和君实生物的JS108/DAC002，毒素为抗微管蛋白Tubulysin B类似物(未找到专利)；另一款是以微管抑制剂美登素为毒素的百凯的BIO-106(下图)，与DM1相比这个ADC的DAR值干到了7,依旧展示不错的理化性质PEG功不可没，而且体外的杀伤比DM1要强，游离的毒素毒性更低，展示出更大的安全窗口，可惜没有看到与MMAE的比较结果。希望它们在临床上能获得阳性的结果。

TROP2

TROP2

TROP2

目前TROP-2上市的就一款Trodelvy，不过作为HER2之后ADC最为火爆的靶点之一，TROP-2吸引了各大厂家同场竞技。除了TROP-2单抗ADC也有一些公司开发了基于TROP-2的双抗ADC，这必将是一场残酷的竞争。

准备涉足ADC的后来者需要仔细考虑自己出发点以及立足点，毕竟ADC的竞品不仅仅是同靶点的ADC，毒素的因素也必须考虑进去。按照目前的形式发展下去，肯定会发生同一适应症有数个不同靶点的ADC都使用相同毒素的情况。天下武功无坚不摧唯快不破，以后的ADC想单靠抗体以及linker的差异化来获胜基本不可能，因为病人大概率在前线已经被相同毒素的ADC治疗过了。

参考文献

  1. Preliminary Results from a First-in-human Study of ESG401, a Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 (TROP2) Antibody Drug Conjugate (ADC), in Patients with Locally Advanced/Metastatic Solid Tumors
  2. Sacituzumab Govitecan (IMMU-132), an Anti-Trop-2/SN-38 Antibody-Drug Conjugate: Characterization and Efficacy in Pancreatic, Gastric, and Other Cancers
  3. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells
  4. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132
  5. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01
  6. RN927C, a Site-Specific Trop-2 Antibody-Drug Conjugate (ADC) with Enhanced Stability, Is Highly Efficacious in Preclinical Solid Tumor Models
  7. A phase 1, dose-escalation study of PF-06664178, an anti-Trop-2/Aur0101 antibody-drug conjugate in patients with advanced or metastatic solid tumors
  8. (WO_2019114666_A1)
  9. (WO_2021225892_A1)
  10. (US20230101735A1)
  11. (WO_2022010797_A2)
  12. (US20190048095A1)