ADC

将抗体药物偶联物 (ADC) 与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 相结合正在成为一种有前途的治疗选择，可提高疗效。然而人们对这种组合的安全性产生了担忧，因为一些毒性可能会重叠。目前有关联用安全性和有效性的数据仍然有限。本文通过系统回顾和meta分析了 FDA 批准的 ADC 与 ICI 联用治疗实体瘤的临床试验。主要终点包括任何级别和级别大于3级的不良事件 (AE) 的占比，次要终点包括导致死亡、治疗中断的 AE 患者的百分比、完全缓解 (CR) 的比例和总体缓解率 (ORR) 。同时也进行了并行研究确定 ADC 和 ICI 单药治疗的安全性。符合评估标准的共涉及6个不同 ADC 的16项临床试验，患者总数为1133。总体而言，55.3% 的患者出现 ≥ 3 级 AE，30.0%的患者停止治疗，3.0% 的患者出现导致死亡的 AE。与评估 ADC 或 ICI 作为单一疗法的试验相比，组合导致最常见 AE 的发生率相似。然而，它会增加特定毒性的风险，例如 ILD /肺炎( T-DXd 加 ICI 为 15.0 %，而单独 T-DXd 为 11.5 %)。汇总 ORR 为 48.8 % (95 % CI 39.4 % – 58.4 %)，CR 率为 9.0 % (95 % CI 5.5 – 14.5)，PD-L1 阳性肿瘤在数值上表现出更好的疗效结果。

今天分享的是Enhertu在真实世界治疗HER2阳性的晚期胃癌的有效性和安全性研究报告。2024年8月5日，Enhertu（通用名：注射用德曲妥珠单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

上周百利天恒的EGFR-HER3 ADC(BL-B01D1)以84亿美金的价格授权给BMS，引起圈内外人事的一片惊叹。之前就看过各路专家对这个双抗ADC的分析，对于这种现象级的产品我之前也关注过。今天我准备从抗体设计的角度看看这个ADC的设计，从中学习借鉴一下。

ADC由毒素、连接子以及单抗所组成，通过单抗将毒素递送至表达肿瘤相关抗体的靶细胞来扩大毒素的治疗窗口。尽管ADC的开发热度异常火爆，但是目前仍旧面临许多挑战，如ADC的作用机制、新毒素的开发、毒性与疗效的平衡、生物标记物、与标准疗法的联用以及ADC药物的耐药机制等等。

今天分享的文章，分析了ADC的临床格局，包括已经获批的ADC、正在临床试验的以及在临床阶段终止的ADC。然后进一步分析了这些ADC的靶点、连接子、毒素选择、临床进展阶段以及终止的ADC的缺陷。最后也讨论了如何对ADC进行优化提高治疗窗口以增加临床成功的可能性。