ADC

今天分享的文献是“Derivation of AZD5335, a novel FRα-targeted TOP1i-loaded ADC, for the treatment of FRα-expressing cancers”，AZD5335是阿斯利康基于他们新开发的ADC平台开发的新一代ADC。分享这篇文献主要是因为今天早上刷邮件的时候看到昨天他们公布了一项三期临床研究“AZD5335 vs. Mirvetuximab Soravtansine in FRα-high and AZD5335 vs. Chemotherapy in FRα-low Platinum-resistant Ovarian Cancer (TREVI-OC-01)”。 TREVI-OC-01作为随机开放标签III期研究，针对铂耐药卵巢癌的FRα表达异质性设计两个对比队列： 1. ​FRα高表达队列：头对头比较 AZD5335 与MIRV（Mirvetuximab soravtansin），后者作为已获批准的首个FRα靶向ADC药物，其III期数据显示中位PFS达5.62个月、客观缓解率42.3%，显著优于传统化疗，是当前该人群的标准治疗标杆； 2. FRα低表达队列：评估AZD5335相对研究者选择单药化疗的优势，此类患者目前缺乏靶向治疗手段，传统化疗客观缓解率仅约15.9%，存在显著未满足需求。

今天跟大家分享的文献是“Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody–drug conjugates in cancer treatment”。 这篇综述对ADC的讨论比较全面，讨论了ADC在癌症治疗的分子与免疫驱动机制，涉ADC分布、毒性、免疫调节等，为联合疗法及新一代ADC研发提供指导。

将抗体药物偶联物 (ADC) 与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 相结合正在成为一种有前途的治疗选择，可提高疗效。然而人们对这种组合的安全性产生了担忧，因为一些毒性可能会重叠。目前有关联用安全性和有效性的数据仍然有限。本文通过系统回顾和meta分析了 FDA 批准的 ADC 与 ICI 联用治疗实体瘤的临床试验。主要终点包括任何级别和级别大于3级的不良事件 (AE) 的占比，次要终点包括导致死亡、治疗中断的 AE 患者的百分比、完全缓解 (CR) 的比例和总体缓解率 (ORR) 。同时也进行了并行研究确定 ADC 和 ICI 单药治疗的安全性。符合评估标准的共涉及6个不同 ADC 的16项临床试验，患者总数为1133。总体而言，55.3% 的患者出现 ≥ 3 级 AE，30.0%的患者停止治疗，3.0% 的患者出现导致死亡的 AE。与评估 ADC 或 ICI 作为单一疗法的试验相比，组合导致最常见 AE 的发生率相似。然而，它会增加特定毒性的风险，例如 ILD /肺炎( T-DXd 加 ICI 为 15.0 %，而单独 T-DXd 为 11.5 %)。汇总 ORR 为 48.8 % (95 % CI 39.4 % – 58.4 %)，CR 率为 9.0 % (95 % CI 5.5 – 14.5)，PD-L1 阳性肿瘤在数值上表现出更好的疗效结果。

今天分享的是Enhertu在真实世界治疗HER2阳性的晚期胃癌的有效性和安全性研究报告。2024年8月5日，Enhertu（通用名：注射用德曲妥珠单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

上周百利天恒的EGFR-HER3 ADC(BL-B01D1)以84亿美金的价格授权给BMS，引起圈内外人事的一片惊叹。之前就看过各路专家对这个双抗ADC的分析，对于这种现象级的产品我之前也关注过。今天我准备从抗体设计的角度看看这个ADC的设计，从中学习借鉴一下。