Developability

抗体的脱靶结合和聚集倾向是抗体成药行评估中的重要一环，目前对抗体的脱靶以及自交联的预测仍具有较大的挑战。今天分享的这篇文章使用机器学习，利用抗体可变区的结构特征，根据80个临床阶段单克隆抗体的实验数据进行训练，训练的模型可以识别在常见生理溶液条件下具有低脱靶结合同时在常见抗体制剂条件下具有低自交联倾向的抗体。最后通过预测和实验来证明其实用性，改造后的抗体可以降低非特异性并保持高亲和力。

抗体的优化需要大量时间和资源，这主要是因为在哺乳动物细胞中表达全长抗体的通量比较低很难进行高通量筛选，为了解决哺乳动物细胞表达在抗体优化中的局限，作者开发了一种基于深度学习的方法，能够高通量的识别具有抗原特异性结合的抗体序列；然后通过计算机预测最具可开发性的抗体分子，从而大大节省时间和成本，并大幅降低下游临床开发的风险。

作为可开发性评估的一部分，确定治疗性抗体药物的生物物理特性是临床前开发过程的关键部分。通过计算机预测此类特性和生物测定结果可以减少药物开发周期和成本，但目前该领域仍面临不小挑战。这篇文章，作者开发了一个自动化的机器学习工作流程，用来比较由流行的商业软件生成的理化特征集中与实际检测结果最相关的的特征。他们使用IgG分子的数据集对疏水性(HIC-RT)和多特异性(PSR)生成预测回归模型。

众所周知，较高的疏水性容易引起抗体聚集，抗体携带的电荷也会影响高浓度下的抗体黏度以及体内的PK清除率。这篇文章作者评估了基于结构的电荷计算对抗体pI、黏度和清除率数据的预测性能，使用的软件为MOE。

B细胞在骨髓中通过V(D)J重排产生初始抗体库，这一过程不依赖外源抗原刺激，初始抗体库的主要特征就是多反应性，此时的多反应性使它们可以识别广泛的自身或者外源的抗原，最大程度的识别外来抗原可以更好的保护机体；在与抗原接触后B细胞被激活并迁移至生发中心(germinal centers, GCs)，在此处B细胞经历克隆扩增、体细胞超突变、亲和力选择以及分化成浆细胞和记忆B细胞，这个过程只有少数的B细胞能够通过筛选，大部分筛选失败的B细胞会发生凋亡；体细胞超突变会在CDR以及FR区域引入氨基酸突变，这个过程会提高抗体对抗原的亲和力，具体的机制目前仍不清楚，但是高亲和的B细胞更有筛选优势。抗体结合抗原的能力主要由抗体上抗原结合槽决定，每个抗原结合槽(由50-70个氨基酸组成)都包含数个相互重叠的由15-20个氨基酸组成的互补位(paratope)，这些互补位都拥有特异的结构能够与抗原表面特定的区域相互契合。